药品名称 通用名：重组人血小板生成素注射液 商品名：特比澳 英文名：Recombinant Human Thrombopoietin Injection 汉语拼音：Chongzu Ren Xuexiaoban Shengchengsu Zhusheye 主要组成成份：重组人血小板生成素、人血白蛋白、氯化钠 性状 本品为无色澄明液体，无肉眼可见不溶物。 药理毒理 1、药理 血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括 前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。重组人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯 制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。 一次大剂量60Coγ射线全身照射猕猴造成骨髓抑制模型后，分别皮下注射rhTPO 150 U/Kg、600 U/Kg和人血白蛋白20μg/Kg，每日一次，连续给药20天。实验结果显示，rhTPO使低谷期的血小板计数平均值升高，处于低值的时间缩短，并使骨 髓抑制低谷期的外周血小板聚集率升高。其有效剂量为每日150 U/Kg。 Balb/c系小鼠腹腔注射卡铂150mg/kg造成血小板减少模型，经腹腔分别给予rhTPO 1.1´102 U、1.1´103 U、1.1´104 U/kg及生理盐水，每日一次，连续给药10天后，rhTPO 1.1´103 U/kg以上各剂量组能明显减缓卡铂所致血小板数下降。 具有巨核细胞抗原表达的HEL和DAMI细胞系及正常人骨髓细胞的体外培养体系中，加入rhTPO能特异地提高巨核细胞系和正常人骨髓单个核细胞CD41抗原的表达，并且促进巨核细胞集落（CFU-Meg）形成。 2、毒理 （1）急性毒性：rhTPO1.35´105 U/kg和2.25´105 U/kg（相当于临床推荐给药剂量的900和1500倍）分别给予大鼠和小鼠尾静脉缓慢注射，给药后即刻及14天内动物未出现毒性反应和死亡。内脏病理组织学检查未见异常。此外，给大鼠和小鼠背部皮下注射rhTPO1.8´105 U/kg和4.5´105 U/kg（相当临床推荐剂量1200和3000倍），给药后动物无明显毒性反应。观察14天动物未出现毒性反应和死亡。病理组织学检查各主要脏器未见异常。 （2）慢性毒性：Wistar系大鼠经皮下注射rhTPO连续35天，剂量为1.5´104 U/kg、7.5´103 U/kg和1.5´103 U/kg（分 别相当临床推荐用药剂量的100倍、50倍和10倍），两组对照组分别注射0.5%人血白蛋白和生理盐水。大鼠的一般状况、饲料的利用率、白细胞分类、凝 血时间、尿常规及病理组织学检查结果表明，rhTPO各组与对照组在不同时间点均无显著性差别。给药三周后，末梢血小板总数随给药周数增加持续显著下降， 且剂量高组下降更显著。停药后高、中剂量组骨髓巨核系恢复缓慢。说明高、中剂量组给药两周后产生明显蓄积毒性。低剂量组给药四周时产生蓄积毒性，但停药两 周能明显恢复至给药前水平，且骨髓巨核系也明显恢复正常。rhTPO 1.5´103 U/kg 应视为大鼠皮下给药无明显毒副作用的剂量。 24只猕猴皮下分别注射rhTPO 9´102 U/kg、1.8´103 U/kg、5.4´103U/kg（分 别相当临床推荐用药剂量的6倍、12倍、36倍）、0.5%人血白蛋白、生理盐水，给药30天至停药28天观察结果表明，雌雄猕猴一般状况、食欲、体重、 体温、血清十项生化和尿十项检测、心电图和病理组织学检查在各组中无明显差别。其中中、高剂量给药30天引起猕猴由给药早期末梢血小板总数急剧增加至给药 后血小板总数急剧减少，且血小板总数恢复缓慢。表明大剂量、长时间连续给药在促进血小板急剧生成后，引起猕猴巨核系生成血小板障碍。低剂量组连续给药30 天对猕猴没有产生明显蓄积毒性。rhTPO 9´102 U/kg应视为对猕猴无明显毒副作用的剂量。 （3）致突变毒性：rhTPO对NIH系小鼠骨髓多染红细胞无诱发微核率升高的作用。rhTPO 3´103 U、1.5´103 U、7.5´102 U、3.8´102 U、1.9´102 U 5个剂量组均不诱发鼠伤寒沙门氏菌基因突变。rhTPO在2.4´104 U/ml剂量下对人二倍体细胞没有致染色体畸变作用。本品在常规微核试验、Ames试验和染色体试验的结果均为阴性。 药代动力学 正常人单次皮下注射rhTPO药代动力学研究：受试者随机分为150 U/Kg 、300 U/Kg 、600 U/Kg三个剂量组，每组8例，共24例，结果显示在体内的吸收与消除过程基本符合线性动力学特征，三个剂量组的T1/2Ka分别为2.5±1.1h、3.2±2.6h和4.2±2.4h，Tmax分别为9.0±1.9h、10.8±2.4h和11.8±5.4h。rhTPO消除比较缓慢，体内半衰期较长。三个剂量组消除半衰期相近，分别为46.3±6.9h、 40.2±9.4h、38.7±11.9h。 多次皮下注射rhTPO药代动力学研究：8名患者分为隔日给药组（隔日皮下注射rhTPO 1.0 μg/kg，相当于300 U/Kg，共7次）和每日给药组（每日皮下注射rhTPO 1.0 μg/kg，相当于300 U/Kg，共14天）两组，每组4例。随给药次数的增加，每个受试者的血药浓度随之升高，隔日给药组和每日给药组的谷浓度（Cmin）分别在5次和7次给药后达到稳态水平，稳态Cmin分别为1637 ± 969 pg/ml和2906 ± 1736 pg/ml。两组的峰浓度（Cmax）的变化趋势与谷浓度相似，稳态峰Cmax分别为2135 ± 1095 pg/ml和 4193±3436 pg/ml。每个受试者第1次给药后的AUC以及Tpeak和t1/2等药代动力学参数与末次给药后相比无明显差异，即无时间依赖性的药代动力学变化。多次皮下注射rhTPO，血药浓度升高的水平与给药的累积剂量正相关，在给药14次内，药物在体内无蓄积倾向。 临床研究 1．Ⅰ期临床研究 Ⅰ期27例正常人接受单次皮下注射给药耐受试验，给药剂量分为75U/kg、 150U/kg、300U/kg和600U/kg 4组，每组例数分别为3、6、9、9。单次皮下注射rhTPO有剂量依赖性升血小板作用，在150U/kg~600U/kg剂量下，平均比给药前升高 24%~52%，个别受试者升高100%。血小板计数于给药后第10~14天升至高峰，给药后21天时基本回落至给药前水平。1例出现一过性低热和乏 力，1例出现嗜睡，均自然消退。1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。Ⅰ期7例血液肿瘤患者接受连续皮下注射给药耐受试验，给药剂量为每次 300U/kg，每日一次，连续7~14天。受试者的血小板计数出现不同程度升高，约在开始给药的第14~28天达到高峰。1例受试者于给药的第7天出现 右胫骨疼痛，对症处理两天后疼痛缓解，后续给药期间未再出现疼痛。1例一过性ALT和AST轻度升高，一周后恢复正常。 2．Ⅱ期临床研究 62例接受化疗的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，**周期于化疗结束后6~24小时皮下注射rhTPO 300 U/kg，每日一次，疗程7~14天，对照周期化疗后不注射rhTPO作为自身对照。**周期与对照周期化疗后血小板下降的值分别为 61±51´109/L和48±35´109/L（P<0.05），化疗后血小板计数恢复后的值分别为260±164´109/L和152±81´109/L（P<0.001），化疗后血小板恢复至≥75´109/L 的中位天数分别为14天和18天（P<0.001）。rhTPO不良反应少而轻微，2例患者出现与rhTPO相关的不良反应，表现为用药后发热，** 高可达38.8℃，可自然消退或结束用药后体温恢复正常。rhTPO对化疗后血红蛋白、红细胞计数和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功 能和肝肾等脏器的功能无显著影响。7例患者在用药周期接受了抗rhTPO抗体动态检测，1例患者在rhTPO给药起第14天血清中测出低滴度（1:5）抗 体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。 3．Ⅲ期临床研究 在多中心Ⅲ期临床试验的311 例 受试者中，92例接受化疗后血小板减少的实体肿瘤患者采用随机交叉自身对照方法，**周期于化疗结束后6~24小时皮下注射rhTPO 300 U/kg，每日一次，疗程7~14天，对照周期化疗后不注射rhTPO作为自身对照。**周期与对照周期化疗后血小板下降的值分别为66±41´109/L和55±27´109/L（P<0.001），化疗后血小板计数恢复后的值分别为266±126´109/L和146±56´109/L（P<0.001），化疗后血小板恢复至≥75´109/L的中位天数分别为11天和16天（P<0.001）。结果显示，化疗后血小板减少时，rhTPO能明显升高血小板计数，减轻血小板下降的值，加快血小板计数的恢复。92例实体瘤患者中有42例对照周期化疗后血小板明显降低（低于50´109/L），对该组的统计结果显示，用药周期与对照周期化疗后血小板下降的值中位数分别为50´109/L和32´109/L（P<0.001），化疗后血小板计数恢复后的值中位数分别为204´109/L和114´109/L（P<0.001），化疗后血小板低于50´109/L的中位数分别为1天和6天（P<0.001）。Ⅲ期临床试验中相关不良反应见不良反应。 Ⅲ期临床试验研究结果   **周期 对照周期 化疗后血小板下降的值（´109/L） 66±41 55±27 化疗后血小板恢复的值（´109/L） 266±126 146±56 化疗后血小板恢复至≥75´109/L的中位时间（天） 11 16 适应症 本品适用于**实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板**的患者。 用法与用量 本品应在临床医师指导下使用。具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下： 恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高血小板时，可于给药结束后6~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300 U，每日一次，连续应用14天；用药过程中待血小板计数恢复至100´109/L以上，或血小板计数**升高≥50´109/L时即应停用。当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。 不良反应 较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行恢复。个别患者症状明显时可对症处理。本品在Ⅲ期临床试验中未见严重不 良反应。在311例受试者中有12例（3.86%）共18例次出现与rhTPO用药有关的轻微不良反应，其中发热4例，寒战2例，全身不适1例，乏力2 例，膝**2例，头痛2例，头晕3例，血压升高2例，症状大多轻微，无需特殊处理。实验室检查rhTPO对化疗后血红蛋白和白细胞计数的恢复无影响，对 血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。74例患者在**周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28 天的血清中检测出低滴度（1:5）非中和性抗rhTPO抗体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。 与rhTPO相关的不良反应（311例受试者） 不良反应 例 次 发热 4（1.3%） 寒战 2（0.6%） 全身不适 1（0.3%） 乏力 2（0.6%） 膝** 2（0.6%） 头痛 2（0.6%） 头晕 3（1.0%） 血压升高 2（0.6%） 禁忌 1、对本品成份过敏者； 2、严重心、脑血管疾病者； 3、患有其它血液高凝状态疾病者，近期发生血栓病者； 4、合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。 注意事项 1、本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在三甲医院并在有经验的临床医师指导下使用； 2、本品适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板**的患者； 3、本品应在化疗结束后6~24小时开始使用； 4、使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药。 孕妇及哺乳期妇女用药 对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确立，故原则上不宜应用。 药物相互作用 尚不清楚。 规格 7500单位/1毫升（7500 U/1ml）或15000单位/1毫升（15000 U/1ml） 贮藏 2~8℃ 避光保存 包装 1瓶，西林瓶装，1毫升/瓶 有效期 自分装之日起有效期为36个月 批准文号 7500单位/1毫升（7500 U/1ml）         国药准字S20050049 15000单位/1毫升（15000 U/1ml）       国药准字S20050048 生产企业 沈阳三生制药有限责任公司 地址 沈阳经济技术开发区十号路1甲3号（110027） 电话 024-25811820 网址 http://www.3sbio.com xxx