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S-Crizotinib的发现:肿瘤药物开发的新模式

热度 2已有 1211 次阅读2014-7-4 19:20 |个人分类:Tracy| 药物开发, 癌症, 映象异构体

Ras GTPase介导了多个肿瘤相关的信号通路的激活,大约20%30%的人类肿瘤中都发现有Ras蛋白的突变,因此Ras及其下游的蛋白激酶经常作为肿瘤治疗的药物作用靶点。目前已经被批准上市的抗癌药物,如索拉非尼Raf抑制剂),曲美替尼(MEK抑制剂)等,都属于作用于Ras下游因子的抗癌药物。

 

近些年,科学家们发现了一些直接调控Ras活性的小分子,SCH51344就是其中之一。它通过抑制肿瘤细胞必需的DNA损伤修复酶MTH1的活性,特异性的抑制了Ras的转化作用,而对正常细胞功能没有影响。尽管SCH51344尚未在临床试验中验证过,它的发现足以促使研究人员继续筛选具有更高活性以及更优药代特性的MTH1抑制剂。

 

Crizotinib是由辉瑞公司开发的c-MET/ALK双靶点抑制剂类药物,主要用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC),对许多其他类型肿瘤的治疗研究也已经进入到临床阶段。令人意外的是,crizotinib在热稳定分析中,与MTH1展现了很高的亲和性。进一步的活性实验表明,与临床上所使用的Rcrizotinib不同,其镜像异构体S-crizotinib展示了很高的MTH1抑制活性,而对ALK的活性抑制相对有限。另外,作为MTH1抑制剂,S-crizotinib的作用不会被一些传统的肿瘤相关因子(如p53)所影响。

 

尽管由于其不同的分子作用机制,两种异构体表现出不同的抗肿瘤模式,S-crizotinib作为一个新的化学物质,需要经过独立的药物审批程序。然而,它一方面比普通药物分子拥有更好的类药特性,另一方面对于那些多重机制导致的肿瘤,S-crizotinib也展示了更强的优越性。因此,这种利用已经被批准上市的药物,开发其映象异构体对其他细胞过程的作用,无疑将会是肿瘤药物开发的新模式。

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