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白癜风特效药的公斤级合成工艺开发

http://www.cphi.cn   2015-08-26 09:25 来源:CPhI制药在线 作者:秦逸

本文作者为大家来谈一下白癜风特效药新型MC1R激动剂CD08108的公斤级合成工艺开发,改进后的工艺主要解决了原有工艺中的哪几个问题。下面一起来跟着小编看看研究人员是怎样一步步成功开发出新型MC1R激动剂CD08108的吧!

  MC1R是G蛋白偶联受体超家族中黑素皮质素受体中的一员,缺乏MC1R与人的红头发以及肤色过浅有关。黑素的体外培养实验显示,在培养基中加入MC1R激动剂可以促进细胞的增值和增加黑素的合成。白癜风就是一种典型的因为黑色素缺失导致的皮肤病变,其可造成患者尤其是黑人患者的生活质量严重下降。CD08108(结构式如图一)是一种MC1R完全激动剂,其可以通过增加黑色素的合成及黑色素细胞的增值来治疗白癜风。对此,法国高德美制药为满足CD08108不断扩大的市场需求,对其进行了公斤级合成工艺开发。

白癜风特效药新型MC1R激动剂CD08108结构式

  图一:CD08108结构式

  1 早期开发的小规模生产工艺路线

早期CD08108工艺路线

  图二:早期CD08108工艺路线

  高德美制药对CD08108最初的合成工艺路线如图二所示。本工艺采用Boc保护的氮杂环丁酮2为起始原料,在-78摄氏度下雨邻甲基苯基溴化镁反应生成氮杂环丁醇3;3与环丙溴反应得到油状中间体4,经三氟乙酸(TFA)处理即得到氮杂环丁烷5;中间体在于Boc保护的甲基络氨酸反应形成酰胺中间体6;酰胺6在三氟乙酸条件下脱去Boc保护剂后与原料8氢化反应后得到的中间体9作用即得到目标产物1。这条路线可以成功地获得少量的原料药,但不适用于大规模生产,比如第一步需要在-78摄氏度这样的低温下进行。为满足CD08108增长的市场需求,高德美一直在对其进行大规模工艺开发。

  2 改进后的公斤级生产工艺路线

CD08108

  图三:改进后的公斤级生产工艺路线

  改进后的工艺路线如图三所示。首先,研究人员对第一进行了改进,试图改变第一步苛刻的低温条件。研究人员发现,用2-甲基四氢呋喃替代四氢呋喃做溶剂可以使反应在-20摄氏度下顺利地进行,而且,溶剂替换后更便于后续的盐酸萃取、淬灭过量的吉拉德试剂以及除去水相中的杂质。

  为了更好的引入环丙甲基,研究人员用叔丁醇钾替换了危险性的氢化钠,并成功让反应在室温下顺利地进行。他们还尝试了用其他溶剂替代DMF,但发现反应未能进行完全,因此,他们在此反应中保留了DMF做溶剂。引入环丙甲基的中间体4可以不经过分离,直接在HCl的异丙醇溶液作用下脱去Boc保护得到中间体5。

中间体4脱Boc保护过程中产生的副反应

  图四:中间体4脱Boc保护过程中产生的副反应

  在实验过程中,研究人员发现,环丙甲基醚在酸性条件非常敏感,如图四所示,他们在后处理后监测到了副产物12(多的时候可以高达8%)。通常情况下芳基环丙甲基醚对酸性条件敏感,但烷基环丙甲基醚一般相对比较稳定。在公斤级实验中,副产物12也多达3%。因此,研究人员认为控制中间体5和7的纯度将是本工艺的关键点之一,因为副产物12接下来也可以参与反应生成副产物13,进而生成副产物14,而副产物14与目标产物1混合非常难以除去。

  对于氨基耦合反应,开发人员用丙基磷酸酐/甲苯替代了HOBt/EDC组合溶剂,这使得此反应可在-10摄氏度下1小时反应完全而不发生差向异构化。反应后得到的中间体6与TFA作用脱去保护剂得到中间体7,研究发现,像得到的中间体7的粗产物中添加二异丙基醚可以使1其生成白色的结晶粉末。在此过程中,研究人员还尝试过用盐酸来替代TFA,但因为中间体7的盐酸盐吸湿性太强、很难处理,所以没有采用。中间体7经过再结晶后成功的除去了大部分杂质13,纯度可达98.5%。

  在放大工艺改进中,研究人员还必须解决的一个问题是原料酸8的来源非常有限,只能供小量反应。为了更大量地得到中间体9,他们采用了Horner?Wadsworth?Emmons反应。即使用可大量工艺的化合物无10为原料,经过Horner?Wadsworth?Emmons反应得到中间体11,再在氢气条件下同时还原双键和脱去苄基保护得到中间体酸9。

  对于最后的氨基耦合,研究人员首先尝试了耦合试剂TBTU/DMF/DIPEA组合,虽然词条件可以让反应进行完全,但是得到的目标产物1却是以高粘度的油状存在,而且仍然需要过硅胶柱来纯化,不便于大规模生产。对此,研究人员经过了多个条件的筛选,发现增加一步HCl异丙醇溶液处理可以更好的获得目标产物一。如此,成功地用结晶的方法替代了过硅胶柱的方法,大大提高了工艺效率,更便于大规模生产。

  小结:

工艺改进前后对比

  图五:工艺改进前后对比

  改进后的工艺路线,可以成功得获得大批量的新型MC1R激动剂--CD08108盐酸盐。综上所述(见图五),改进后的工艺主要解决了原有工艺中的以下几个问题:1,低温格式反应步骤的反应温度成功提到到了-20摄氏度;2,在引入环丙甲基步骤中成功用相对安全的tBuOK/DMF替代了危险性的NaH/DMF;3,T3P替代EDC/HOBt使氨基耦合反应更加充分;4,采用HornerWadsworthEmmons反应成功解决了原料8供应不足的问题,使中间体9的供应得到了保障;5,多个需要分离纯化的步骤采用了结晶的方法,更加便于大规模生产。

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