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BMS抗抑郁药(+)-BMS-820836新合成工艺开发

http://www.cphi.cn   2016-01-14 13:50 来源:CPhI制药在线 作者:秦逸

本文作者为大家带来百时美施贵宝抗抑郁药(+)-BMS-820836的新合成工艺开发,工艺操作的简化,缩短了生产时间,最重要的是提升了产品质量,对其他手性药物工艺的改进有巨大借鉴意义。

  当今,重症抑郁症盛行,已经成为全球重大健康问题之一。据世界卫生组织(WHO)统计,其已成为全球第四大疾病。该疾病的症状可以分为两大类:情绪低落及快感确实(anhedonia)。现有的抗抑郁药物中,反应率在65%左右,但真正的缓解率一直难以突破30%。而且现有的药物作用缓慢,可能需要花费四周以上的时间方可产生效用。因此,研究人员一直在寻找一种新的作用快、缓解率高的药物。出于此目的,百时美施贵宝公司联合奥尔巴尼公司一起开发了三重再摄取抑制剂--(+)-BMS-820836。

(+)-BMS-820836原有合成工艺

  图一 (+)-BMS-820836原有合成工艺

  如图一所示,(+)-BMS-820836原有合成工艺是采用4-溴苯甲醛为原料,首先与甲胺反得到中间体2,然后与化合物3耦合得到化合物4,还原羰基得到化合物5,然后关环得到中间体6,中间体6通过Suzuki?Miyaura耦合反应得到消旋前体7,消旋前体7通过手性柱分离即可得到目标产物(+)-BMS-820836。但由以上工艺路线可以看出,此工艺存在立体选择性较低、多步需要采用色谱分离等问题,最后一步还需要采用手性柱分离,由于手性柱分离效果有限,直接影响到了目标产物质量,这非常不适用于工业化生产及临床研究。

  因此,百时美施贵宝公司与奥尔巴尼公司的研发人员最近又开发了一条高立体选择性的(+)-BMS-820836合成工艺。

BMS抗抑郁药(+)-BMS-820836新合成工艺开发

  图二

  如上图所示,在新的工艺中,研究人员采用化合物8为原料,首先也是通过反应得到化合物9,然后与化合物3偶的得到中间体10,还原中间体10中的羰基得到化合物11,关环后经过分离得到消旋化合物12,然后经过手性拆分、脱去甲基得到中间体14。

BMS抗抑郁药(+)-BMS-820836新合成工艺开发

  图三

  得到中间体14后,研究人员使用三氟乙酸酐保护酚羟基,再用频哪醇二硼烷条件形成形成频哪醇硼酸酯16,化合物16与中间体17耦合得到前体18后脱去Boc保护即可得到目标产物(+)-BMS-820836。

BMS抗抑郁药(+)-BMS-820836新合成工艺开发

  图四

  从新的合成工艺来看,为了避免使用手性柱拆分,研究人员使用了DTTA手性拆分剂。如图四所示,采用DTTA作为手性拆分剂,经过两次拆分,手性ee值可以达到百分之九十九以上的满意效果。该处理方法的改进大大提高了产品质量及很大程度上节约了分离时间、简化了分离过程。

  研究人员指出,新的工艺路线步骤虽然多余原有工艺路线,但由于省去了手性柱拆分等步骤,总体效率其实大有提高,单次生产规模也大有提高,最重要的是,目标产物的纯度有很大提高,可达99%以上。高质量的目标产物保证了接下来的毒理学、临床开发等的研究数据的可靠性。新工艺的亮点有以下几点:1,采用了更高区域选择性的Friedel−Crafts 酰基化反应;2,优化的Suzuki−Miyaura反应产率有所上升;3,采用DTTA手性拆分剂,简化了原有工艺中使用手性柱拆分的过程。以上这些改进,是工艺操作大为简化,缩短了生产时间,最重要的是提升了产品质量,对其他手性药物工艺的改进有巨大借鉴意义。

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