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S1P1受体激动剂BMS-520高效合成工艺开发

http://www.cphi.cn   2016-06-01 13:03 来源:CPhI制药在线 作者:秦逸

本文作者为大家来讲解一下S1P1受体激动剂BMS-520的高效合成工艺开发,总的来说,新的工艺较原有工艺更加实用、经济,简化了纯化步骤,更加适用于大规模生产,为BMS-520的后续研发及市场需求提供了保障。

  1-磷酸鞘氨醇(S1P)是S1P受体的内源性配体。S1P与S1P受体相互作用在血管稳定、心脏成长、淋巴细胞归巢以及肿瘤相关的血管再生等多个人体过程中行驶着重要的作用。特别地,激动S1P1受体对胸腺与二级淋巴器官间的淋巴细胞转移起着非常重要的作用,可以导致免疫抑制,这为自身免疫疾病的治疗提供了一种新的治疗机制。

BMS-520结构式

  图一 BMS-520结构式

  百时美施贵宝是最早参与S1P受体激动剂研究的制药巨头之一,其开发的BMS-520(图一)已经被证明是一种新型的S1P1受体激动剂。该药物可以高度选择地激动S1P受体,半数有效浓度EC50在0.47nM。为了对BMS-520进行更多的生物活性等方面的评估以及满足市场的需求,百时美施贵宝一直在探索一条更为高效的BMS-520合成工艺路线。

  百时美施贵宝对BMS-520的汇聚式合成工艺设计如下,其主要是以廉价的原料4合成得到中间体2,然后与化合物5为原料合成得到的中间体3发生耦合反应得到。

BMS-520的汇聚式合成工艺设计

  图二 BMS-520的汇聚式合成工艺设计

  在新的研究中,研究人员首先对中间体3的合成进行了优化。

异恶唑环的构建

  图三 异恶唑环的构建

  如图三所示,在原有工艺中,一般采用化合物ethyl trifluorobutyno-2-

  Ate与化合物5发生1,3-偶极环化反应构建异恶唑环。但遗憾的是,此反应会产生大量的副产物7。

中间体3的原有合成工艺

  图四 中间体3的原有合成工艺

  为了让区域选择性翻转,提高反应的区域选择性,研究人员用了4,4,4-trifluorobut-2-yn-1-ol替换了ethyl trifluorobutyno-2-Ate(如图四所示),这一替换,让选择性提高至了90%以上。得到的中间体8在Jones试剂或者TEMPO/bleach条件下发生氧化反应,即可得到中间体3,产率可达90%以上。

  但值得一提的是,以上改进后的路线虽然可以以较高的产率获得中间体3,但由于原料4,4,4-trifluorobut-2-yn-1-ol不能直接购买,中间体8需要色谱柱纯化,以及低沸点的产物需要经过精馏纯化等原因,非常不利于工业化大规模生产。因此,百时美施贵宝的研发人员对该工艺进行了进一步优化。

化合物6的合成探索

  图五 化合物6的合成探索

  如图五所示,研究人员推测中间体酸3可以由化合物6经过水解反应轻易地得到。但采用如上工艺路线虽然高区域选择性地得到了异恶唑产物,但是在引入三氟甲基的时候没有获得成功。

S1P1受体激动剂BMS-520高效合成工艺开发

  图六

  由于(E)-ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-enoate是在市面上可以直接购买,因此,研究人员进一步采用了(E)-ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-enoate为原料来构建异恶唑化合物。研究人员指出,使用(E)-ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-enoate虽然区域选择性有所降低,但却可以以高产率得到二氢异恶唑化合物。但遗憾的是,研究人员未能采用氧化反应成功让二氢异恶唑环氧化为异恶唑化合物。

S1P1受体激动剂BMS-520高效合成工艺开发

  图七

  为了更好的获得中间体6,研究人员首先对(E)-ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-enoate进行了一步二溴代,然后在三乙胺条件下脱去一分子溴化氢得到了中间体14,中间体14可与化合物5发生耦合反应较高区域选择性地得到中间体6。中间体6经过一步水解即可得到中间体3。

中间体17原有合成工艺

  图八 中间体17原有合成工艺

  成功优化中间体3的合成路线后,研究人员对终产物的合成进行了进一步探索。后续反应的原有合成路线如图八,研究人员在对化合物3进行F代后进行1,3-耦合反应得到化合物17。但由于F化合物对玻璃仪器等具有腐蚀性等问题,改路线在工艺上难以放大生产。

中间体17的合成新工艺

  图九  中间体17的合成新工艺

  在新的工艺中,研究人员让化合物3在二氯亚砜条件下形成酰氯,然后进行1,3-耦合反应即可得到中间体17。

BMS-520的最终合成

  图十 BMS-520的最终合成

  最后,中间体17在碱性条件下水解,经过重结晶纯化处理,即可以高产率得到目标产物BMS-520。总的来说,新的工艺较原有工艺更加实用、经济,简化了纯化步骤,更加适用于大规模生产,为BMS-520的后续研发及市场需求提供了保障。

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