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老药新用 看尼洛替尼怎么成长为帕金森克星

http://www.cphi.cn   2016-07-25 09:50 来源:CPhI制药在线 作者:Dopine

尼洛替尼,是由外资企业诺华研发,于2007年获得美国FDA批准上市的主要用于治疗慢性粒细胞性白血病或者慢性髓性白血病(CML)的药物。华盛顿乔治敦大学痴呆和帕金森病实验室Charbel Moussa博士及其同事进行临床试验后发现,尼洛替尼药物能够改善帕金森病和路易体痴呆患者的认知、运动能力,治疗神经衰退性疾病。

       帕金森是威胁老年人身心健康的一种严重疾病,关于帕金森治疗药物的研究一直是热点,近期,世界知名三大帕金森病研究机构迈克尔·J·福克斯帕金森氏症研究基金会(MJFF)、温安洛研究所(VARI)、帕金森氏症治疗受托基金会(CPT)联合宣布将对诺华已上市抗癌药物尼洛替尼(nilotinib)进行合作临床开发。笔者简单梳理了老药尼罗替尼在帕金森治疗中的前景。

       尼洛替尼,是由外资企业诺华研发,于2007年获得美国FDA批准上市的主要用于治疗慢性粒细胞性白血病或者慢性髓性白血病(CML)的药物。华盛顿乔治敦大学痴呆和帕金森病实验室Charbel Moussa博士及其同事进行临床试验后发现,尼洛替尼药物能够改善帕金森病和路易体痴呆患者的认知、运动能力,治疗神经衰退性疾病。作为上述合作计划的一部分,于2017年早期,三大帕金森病研究机构组织将设计和共同发展一项双盲、安慰剂对照的临床试验,进一步检测尼洛替尼的帕金森症治疗效应。

       一. 帕金森疾病的临床研究

       帕金森病(parkinson's disease,PD)也称震颤麻痹,是临床上常见于老年人群的中枢神经系统变性疾病之一,特征性病理改变是黑质多巴胺能神经元变性、消失和残存的神经元细胞内路易(lewy)小体形成。一系列遗传学研究表明,α-synuclein蛋白的突变与家族型帕金森症的发生有关,由于α-synuclein蛋白的异常聚集造成Lewy小体和Lewy神经突这个主要的帕金森症病理标志。目前,α-synuclein蛋白发生异常聚集并产生毒理的分子机制依旧未阐释清楚。

       二. 酪氨酸激酶c-Abl在α-synuclein蛋白异常聚集的过程中发挥关键作用。

       最新一些科学研究揭示了非受体型的酪氨酸激酶c-Abl在α-synuclein蛋白异常聚集的过程中发挥关键作用。通过对患者遗体大脑样品的分析,研究人员发现患者大脑中有着异常高水平的c-Abl酶活性。在以小鼠为模型的动物实验里,科学家们中进一步确定c-Abl的过高活性会加剧α-synuclein的异常聚集,并导致出现与帕金森症相关的症状。这些最新基础研究说明,c-Abl酶在导致α-synuclein异常聚集并引发帕金森症的过程中很可能发挥着重要的致病机理,这也为帕金森症的治疗提供了一个新的思路:是否可以通过抑制c-Abl的酶活性来阻止疾病发生、延缓疾病进程并且治愈帕金森症呢?这是一个十分有趣的问题。

       三. 尼洛替尼药物的特殊性

       目前,帕金森病的临床治疗药物以左旋多巴复方制剂和多巴胺受体激动剂为主。事实上, Nilotinib(商品名为Tasigna)于2007年被美国FDA批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病(PH+CP-CML),一种罕见的与基因变异相关的慢性渐进性血液与骨髓疾病。尼罗替尼是一种c-Abl抑制剂药物,通过结合绑定c-Abl酪氨酸激酶的活性部位而发挥功能。因此,该药物是否可用于帕金森症的治疗,并作为开发其他疗法的起点是一个非常值得研究的问题。

       四. 关于尼洛替尼的I期临床试验

       乔治敦大学医学中心的研究人员依据尼洛替尼的已知机理设计了小型I期临床试验,选取12位帕金森患者作为受试者,研究人员发现,尼罗替尼可以清除毒性蛋白,改善帕金森病症。此外,该药物可以穿透血脑屏障,且效果优于多巴胺药物。此项研究最瞩目的发现在于尼洛替尼对于认知、运动机能的改善。尼洛替尼,将有望作为第一个治疗药物,用于改善衰退性神经疾病患者的认知和运动技能,且改善程度与患者的病情轻重相关。但是,还需要后续临床试验进一步证实药物的真正效用,以及安全性。

       

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