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三帖酸罗丹明B复合物:线粒体靶向抗癌药物新星

http://www.cphi.cn   2017-01-09 10:04 来源:CPhI制药在线 作者:木子

新的研究开发了一类新型三帖酸罗丹明复合物抗癌药物分子,尤其是山楂酸罗丹明复合物24,是目前国内外所有研究中所发现的肿瘤细胞抑制活性最高的三帖酸衍生物,具有很大的线粒体靶向抗癌药物开发前景。

       诺贝尔奖得主O. H. Warburg早在1924年就提出了肿瘤细胞的生长与线粒体受损有关,但这一观点直到最近十来年才引起重视。如今,这一观点已经获得了医药界的广泛认可,药物研究人员已经把靶向线粒体来开发抗癌药物作为一个重要方向。

       在以往的研究中,药物开发人员发现,罗丹明123在肿瘤细胞线粒体内可以高度累积,这说明罗丹明可以靶向肿瘤细胞线粒体;而三帖酸类化合物对肿瘤细胞均具有一定抑制活性,而且三帖酸衍生物,尤其是引入胺基的改构衍生物一般对肿瘤细胞均有较为明显的抑制活性,这说明三帖酸具有很大的抗肿瘤药物开发潜力。基于以上考虑,研究人员试图通过连接三帖酸及罗丹明123,来获得既具像罗丹明123的线粒体靶向选择性,又具有三帖酸衍生物抑制活性的线粒体靶向抗癌药物分子。

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       图一 代表性三帖酸

       因此,研究人员采用图一所示的熊果酸(1),齐墩果酸(2),甘草次酸(3),普拉塔尼奇酸(4),桦木酸(5),山楂酸(6)为原料,通过形成酰氯后与哌嗪反应得到化合物13-18;然后与罗丹明缩合得到了具有强荧光性质的化合物19-24。

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       图二 三帖酸罗丹明复合物的合成

       图三所示是山楂酸罗丹明复合物24与罗丹明吸收光谱对比,从图中可以发现,化合物24与罗丹明的吸收峰形非常相似,但在可见光区,化合物24中的罗丹明发色团发生了15nm的位移。化合物24的最大吸收波长在578nm处。

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       图三 山楂酸罗丹明复合物24与罗丹明吸收光谱对比

       接下来,研究人员采用SRB法检测了这些化合物对多种肿瘤细胞的细胞毒性。结果如图四所示,三帖酸(1-6)及罗丹明本身的肿瘤细胞抑制活性非常微弱(IC50>30μM);三帖酸哌嗪衍生物(13-18)对肿瘤细胞的抑制活性并不佳,但对正常胚胎成纤维细胞系NIH 3T3的毒性却非常大,更加不可取;而三帖酸罗丹明复合物与三帖酸哌嗪衍生物正好相反,他们对多种肿瘤细胞都表现出了强效抑制作用;尤其是山楂酸罗丹明复合物24,其对多大部分肿瘤细胞的抑制活性在山楂酸本身的1000倍以上,而对正常细胞系NIH 3T3的毒性则相对较低。

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       图四 细胞毒性检测

       特别值得一提的是,山楂酸罗丹明复合物24是目前所见(所报道的)肿瘤细胞抑制活性最强的三萜类衍生物。具有极大的线粒体靶向抗癌药物开发潜力,因此,研究人员对其进行了进一步的研究。

       首先,研究人员对化合物24进行了二重染色法实验。研究人员让卵巢癌细胞A2780与化合物24(浓度0.1μM)孵化24小时,然后二重染色法使用罗丹明123及Hoechst 33342,并使用荧光显微镜观察得到了图五所示结果。

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       图五 荧光双染实验

       如图五所示,化合物24的作用位置与罗丹明123高度重合。

       此外,研究人员使用流式细胞仪,采用膜联蛋白V/碘化丙啶染色对化合物24对A2780的细胞凋亡情况进行了探究。

       新的研究开发了一类新型三帖酸罗丹明复合物抗癌药物分子,尤其是山楂酸罗丹明复合物24,是目前国内外所有研究中所发现的肿瘤细胞抑制活性最高的三帖酸衍生物,具有很大的线粒体靶向抗癌药物开发前景。

       

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