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百时美施贵宝新型抗精神分裂症药物:高选择性激动α7烟碱受体

http://www.cphi.cn   2017-01-11 10:36 来源:CPhI制药在线 作者:木子

临床前及早期临床数据表明,α7神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂具有很大的认知、阴性精神分裂症症状治疗药物开发潜力。百时美施贵宝新的研究发现了一类新型二环杂芳基取代的奎宁螺环α7烟碱受体部分激动剂,这些分子可以高选择性的激动α7烟碱受体,从而减少了药物的副作用。

       精神分裂症属于衰弱性精神障碍,影响着全球约1%的人群。统计数据显示,精神分裂症约导致人的寿命缩短10年,且让死亡率增加2-3倍。现有的抗精神分裂症药物虽然可以缓解精神分裂症状,但疗效尚有待提高,而且迄今没有找到一种能真正改善认知症状的抗精神分裂症药物;此外,现有的抗精神分裂症药物大多具有椎体外系、代谢等方面的副反应。因此,研究人员一直没有停止过对新型精神分裂症药物的开发。

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       图一 α7神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂举例

       临床前及早期临床数据表明,α7神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂具有很大的认知、阴性精神分裂症症状治疗药物开发潜力。现有的α7神经元烟碱型乙酰胆碱受体激动剂大多是基于第一个α7烟碱受体激动剂AR-R17779开发而来,总体来看,这些分子主要包括三个部分:刚性胺;中间极性基团作为氢键受体;亲脂性芳基或杂环芳基。之前,百时美施贵宝公司已经报道过一系列α7烟碱受体激动剂1(见图一),该类分子具有带有螺环奎宁环这一特征结构。在这类分子汇总,奎宁环充当刚性胺的角色,而螺环则作为氢键受体。特别值得一提的是,这类分子作为α7烟碱受体部分激动剂,有望减轻完全激动所导致的受体脱敏。更有趣的是,百时美施贵宝的药物研发人员通过构效研究发现,采用杂芳环修饰可以让该类化合物高选择性地激动α7烟碱受体(例如图一所示化合物2、3)。

       基于以上研究结果,在新的研究中,百时美施贵宝的研究人员进一步对α7烟碱受体激动剂1进行了杂环化修饰,试图找到一些高选择性药物分子,避免5-HT3A拮抗作用等带来的心血管疾病方面的副作用。

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       图二 杂螺环化合物活性测试

       如图二、三所示,研究人员合成了一系列杂环化类似物,并通过测试这些类似物对α7烟碱受体的有效性及5-HT3A的抑制活性,得出类似物的选择性。从图中可以看出,这些化合物种有许多具有较高的药效及选择性。

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       图三 第二批类似物活性测试

       随后,研究人员选择了药效及选择性均较高的部分激动剂分子20、21进行了活体药效研究。研究人员采用新奇物识别行为实验,结果发现,化合物20及21均对小鼠的记忆保留有较大改善,具有很大的精神分类症药物开发潜力。

       百时美施贵宝新的研究发现了一类新型二环杂芳基取代的奎宁螺环α7烟碱受体部分激动剂,这些分子可以高选择性的激动α7烟碱受体,从而减少了药物的副作用。研究人员指出,他们未来将针对具有较大药物开发潜力的化合物20、21进行进一步评估;同时,研究人员还指出,新的研究为新型高选择性抗精神分裂症药物分子修饰指明了方向,他们将基于这些结论,开发出更多高效、副作用小的精神分类症治疗药物。

       

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