• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会议

热搜关键词: >>

您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> 糖尿病药物琥珀酸曲格列汀的合成工艺改进:最大限度避免杂质生成

糖尿病药物琥珀酸曲格列汀的合成工艺改进:最大限度避免杂质生成

http://www.cphi.cn   2017-04-20 09:50 来源:CPhI制药在线 作者:云天

活性数据显示,琥珀酸曲格列汀对DPP-4的抑制效果强于武田制药开发的另一款Ⅱ型糖尿病药物alogliptin及默沙东旗下的重磅降糖药物sitagliptin(商品名:捷诺维),而且,该药物的选择性非常优秀。制药研究人员一直在对其制备工艺进行改进和新制备工艺开发。

       琥珀酸曲格列汀,是一种新型口服型DPP-4抑制剂,由日本武田制药开发,已经于2015年3月26日在日本批准上市用于Ⅱ型糖尿病的治疗。活性数据显示,琥珀酸曲格列汀对DPP-4的抑制效果强于武田制药开发的另一款Ⅱ型糖尿病药物alogliptin及默沙东旗下的重磅降糖药物sitagliptin(商品名:捷诺维),而且,该药物的选择性非常优秀。正是由于琥珀酸曲格列汀独特的治疗效果及良好的市场前景,制药研究人员一直在对其制备工艺进行改进和新制备工艺开发。

琥珀酸曲格列汀合成工艺

       图一 琥珀酸曲格列汀合成工艺

       武田制药对琥珀酸曲格列汀合成工艺如图一所示,该路线是以4-氟-2-甲基苯腈为起始原料,经溴代后得到化合物3;化合物3与中间体6缩合可以得到化合物4,进一步与化合物7缩合即可得到曲格列汀,经进一步酸化、重结晶即可成功制备琥珀酸曲格列汀。

化合物8-11的合成

       图二 化合物8-11的合成

       研究人员指出,要使反应获得高的区域选择性,亲核取代步是关键。对于化合物4与化合物7的缩合,为了避免形成区域异构体8(图二)的形成,有研究人员曾在2016年报道使用N保护化合物7与化合物4缩合对该步骤进行了优化改进研究,但在脱保护的时候难以避免氰基水解产物等副产物的生成。在新的研究中,研究人员对包括该步骤在内的多个步骤进行了条件优化。

       以往的报道中,初始原料2与1当量的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲在DCE溶剂中反应,主要得到产物3', 产物3'再在亚磷酸二乙酯、DIPEA条件下脱去一分子HBr得到化合物3。在改进工艺中,研究人员成功使用良性溶剂DCM替换了一类毒性溶剂DCE,并通过调整当量等方式,实现了一锅法制备化合物3。随后,研究人员对亲核取代进行了较为系统地研究,该步骤形成的杂质主要有图二所示的化合物8、化合物9及化合物10;当该反应使用质子性溶剂(MeOH、EtOH、i-PrOH或DMF),则会生成杂质11a-11d。为了更好的研究这些杂质,研究人员还特地合成了这些杂质(图二)。

亲核取代条件筛选

       图三 亲核取代条件筛选

       如图三所示,研究人员对亲核取代步骤进行了反应温度、溶剂、碱的使用等条件进行了系统地筛查,并使用HPLC手段进行了系统地杂质分析。结果发现,当使用碳酸氢钠做碱性催化剂,异丙醇做溶剂,反应温度65℃,可以使反应杂质降低到最小限度,产率高达99.1%(entry 9)。

       使用改进后工艺合成的曲格列汀粗产品纯度可达94%,较原有工艺有了很大提高。经进一步酸化、重结晶,即可成功得到纯度达99.93%的琥珀酸曲格列汀。

       总而言之,新的工艺研究成功开发了一条高效、精准的糖尿病药物琥珀酸曲格列汀合成路线,使原有工艺中很多杂质成分降到了极低限度,并成功避免了如1,2-二氯乙烷等毒性溶剂的使用。这无疑对满足不断扩大的琥珀酸曲格列汀市场大有裨益。

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

版权所有,未经允许,不得转载。

市场动态更多 >>
主编视角更多 >>
热门标签更多

投稿合作联系方式: Emily.yan@ubmsinoexpo.com 021-33392274

地址:上海市襄阳南路218号现代大厦8楼 200031

分享
CPhI 网上贸易平台: CPhI.cn| En-CPhI.cn| CPhI-Online.com
客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00) 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息
关于我们| 联系我们| 服务条款| 安全与隐私| 知识产权政策| 友情链接| 站点地图| xml地图| 供应商大全| cas号查询
2006-20 上海博华国际展览有限公司版权所有(保留一切权利)ICP备05034851 沪公网安备 31010402000471号