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AbbVie小分子药物合成-纯化-活性评价一体化筛选平台,有效加速药物开发

http://www.cphi.cn   2017-04-21 09:46 来源:CPhI制药在线 作者:木子

在小分子药物开发初期,构效关系数据尤为重要。而构效关系研究往往涉及到合成、纯化、分析以及生物活性测试等多个步骤,传统的做法往往把这些步骤分开来做,使得构效关系研究过程显得冗长繁琐而低效。

  在小分子药物开发初期,构效关系数据尤为重要。而构效关系研究往往涉及到合成、纯化、分析以及生物活性测试等多个步骤,传统的做法往往把这些步骤分开来做,使得构效关系研究过程显得冗长繁琐而低效。因此,研究者一直在寻找整合这些步骤的方式,以此加速小分子药物的构效关系研究和药物研发进程。近年来,得益于各项技术的发展,陆续有关于相关整合方法的报道,主要集中于合成-纯化-活性评价整合平台的建设。

  制药巨头AbbVie(艾伯维)也一直在重视这种自动化整合系统的建设,并相继报道过合成-纯化系统、流动合成-纯化-样品管理系统、微波合成-纯化系统等过个相关整合平台的建立。最近,AbbVie又报道了一种小分子药物合成-纯化-活性评价整合平台的建立。该公司的研究人员指出,不同于以往的平台,该平台可以支持批量化合物的合成及活性评价。

图一 AbbVie小分子药物合成-纯化-活性评价整合平台

  如图一所示,AbbVie小分子药物合成-纯化-活性评价整合平台是由合成器(SWAVE, Chemspeed Technologies)联合HPLC—MS(液质联用)以及多个智能软件组成。这一合成-纯化-活性评价整合平台的工作流程如图二所示,研究人员指出,该平台可以一次性合成并评价48个化合物。

图二 合成-纯化-活性评价整合平台工作流程

  为了验证这一平台的可靠性,AbbVie特地选取了两组药物分子来进行测试。第一组小分子的合成如图三所示。

图三 第一组小分子的合成条件

  研究人员使用该思路成功合成了19个化合物,并使用该一体化体系评价了这些化合物的活性,筛选到了化合物6等多个活性不错的分子(图四)。

图四 第一组化合物及活性数据

  为了再次确认该体系的可重复性。研究人员又使用图五所示条件合成了一些列药物分子。

图五 第二组小分子合成条件

  如图六所示,第二组合成并活性评价的药物小分子达29个,从图六我们可以看出,使用这一条件在该小分子药物合成-纯化-活性评价整合平台中合成的小分子虽然产率在3%-92%不等,但这都能满足后续分析的需要;而且,在合成的33个化合物中,仅有4个未能成功纯化,未能得到理想的NMR核磁数据,因此最终的活性评价为图六所示的29个化合物;而在用时上,33个化合物仅用去30个小时,这在分步操作中,就单说合成也远不止这些时间。这些结果足以说明这一整合平台的可靠性、高效性及实用性。

图六 第二组小分子及活性数据

  随着技术的发展和药物开发研究体系的成熟,智能高效化是目前的总体趋势。总的来说,AbbVie成功开发了一种全自动一体化平台,这一平台集小分子药物合成、纯化、定量、溶解以及生物测试于一体,单次合成并评价的化合物数量可达48个,极大的提高了小分子药物构效关系研究的效率,缩短了药物开发周期。AbbVie的研究人员指出,他们正在进一步完善该全自动一体化平台,争取推广使用,为药物开发做贡献。

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