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Cell子刊:干细胞技术“熄火”关节炎症

http://www.cphi.cn   2017-05-03 12:25 来源:转载

圣路易斯华盛顿大学医学院与Shriners儿童医院、杜克大学、Cytex Therapeutics公司的研究人员合作,开发了一种细胞。使炎症反应的关键基因被替换成释放生物药物的抗炎基因。该研究成果现已经被发表在《Cell》子刊《Stem Cell Reports》。

  “当看到组织内的细胞们迅速释放TNF-α,消灭炎症时,我们相信这种基因改造策略也可以工作于其他反馈依赖型系统。例如糖尿病,我们很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰岛素的干细胞,利用多能干细胞(pluripotent stem cell)的强大分化能力,和CRISPR的删除和插入技术,类似的策略能治疗许多疾病。”

  利用新的基因编辑技术,研究人员重新组装了老鼠干细胞,让它们与关节炎和其他慢性疾病炎症对抗,这种经改造后的干细胞被称为“自发型再生治疗改良干细胞(Stem cells Modified for Autonomous Regenerative Therapy ,SMART cell)”,能发育为软骨细胞并生产抗炎生物药物,在理想情况下,SMART细胞将使关节炎患者焕发新生,保护关节和其他组织免受慢性炎症损伤。

  圣路易斯华盛顿大学医学院与Shriners儿童医院、杜克大学、Cytex Therapeutics公司的研究人员合作,开发了这种细胞。研究者们首先将小鼠尾部皮肤细胞诱导为干细胞,然后使用CRISPR基因编辑手段,将炎症反应的关键基因替换成释放生物药物的抗炎基因。4月27日该研究成果现已经被发表在《Cell》子刊《Stem Cell Reports》。

  “我们的目标是重新包装干细胞,使其成为关节炎的治疗疫苗,在机体需要时,释放抗炎类生物素,”圣路易斯华盛顿大学医学院的矫形外科教授、本文通讯作者Farshid Guilak说。“要做到这一点,我们需要创造一种智能细胞”

  现在市面上有许多关节炎药物——包括依那西普(Enbrel),修美乐(Humira),类克(Remicade)等,这些药物主要攻击一种被称为TNF-α肿瘤坏死因子的炎症促进分子。这些药物的问题在于针对性不强,会干扰全身的免疫系统,引发患者产生容易感染等副作用。

  “我们要用我们的基因编辑技术开发一种只针对关节的治疗药物,达到不影响其他机体炎症反应的目的,”Guilak说。“如果工程细胞只在局部范围内工作,并且是在有炎症信号释放时才进行炎症封闭的话,这一战略就是可行的。”

  作为研究的一部分,Guilak和他的同事将老鼠干细胞培养在试管中,然后利用CRISPR技术将炎症传递剂替换为TNF-α抑制剂。“利用合成生物学工具,我们发现我们可以重编程干细胞的炎症反应程序,”本文第一作者、加州大学旧金山研究所的博后研究员Jonathan Brunger博士说。

  培养几天后,研究人员诱导修饰好的干细胞发育成软骨细胞,并组装成软骨组织。进一步的研究表明,该软骨组织能够免受炎症侵袭。“我们将原本的细胞炎症通路改道成了生产保护性药物的通路,”Brunger说。

  为了便于观察,研究人员还将一段“遇炎症即变色”的程序写入了由干细胞形成的软骨细胞。最近,Guilak团队已经开始在类风湿性关节炎等炎症疾病小鼠模型上开展SMART细胞抗炎功能实验。如果SMART能在动物模型上重现它的功能,便可进而发展成临床治疗手段。自发地、智能地释放TNF-α抑制剂,在特定的区域保护人工合成的软骨细胞和天然软骨细胞。

  Guilak 解释道:“当看到细胞们迅速释放TNF-α,消灭炎症作用时,我们相信这种基因改造策略也可以工作于其他反馈依赖型系统。例如糖尿病,我们很有可能制造出能感知葡萄糖并激活胰岛素的干细胞,利用多能干细胞(pluripotent stem cell)的强大分化能力,和CRISPR的删除和插入技术,类似的策略能治疗许多疾病。”

  着眼于该方法的进一步应用,Brunger补充说,“用Smart干细胞构建有活力的、能响应周围环境的生命组织,让再生医学研究往前更进一步。”

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