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梯瓦非小细胞肺癌药物TEV-37440新工艺开发:单次生产规模达22kg

http://www.cphi.cn   2017-05-08 09:34 来源:CPhI制药在线 作者:云天

通过新的改进,梯瓦制药的工艺开发人员成功开发了一条9步(单线)反应,适用于大规模生产的TEV-37440合成工艺。在环境友好、安全性、后处理复杂性、总产率等方面均有很大的改善。研究人员使用该工艺成功实现了单次22公斤的TEV-37440生产,给TEV-37440的后续研究及临床需要提供了有效保障。

       TEV-37440是梯瓦制药基于其原有间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂CEP-28122开发出来的一款新型ALK及黏着斑激酶(FAK)双重抑制剂。由于其双重抑制作用,使得该分子具有巨大的非小细胞肺癌治疗药物开发潜力。

CEP-28122及TEV-37440

       图一 CEP-28122及TEV-37440

       如图一所示,TEV-37440与原有ALK抑制剂CEP-28122在结构上具有很大的相似性。因此,早期开发的TEV-37440合成工艺吸收了CEP-28122合成工艺里面的精华。

TEV-37440药化合成工艺

       图二 TEV-37440药化合成工艺

       图二所示是梯瓦制药开发的TEV-37440最初药化合成工艺。该工艺的研究主要集中在TEV-37440中A环及C环的合成。该路线使用化合物3为起始原料,在叔丁醇钾碱性条件下与三苯基膦碘 甲烷反应得到化合物4,然后在三硝基铊催化下进行扩环反应得到化合物5;然后通过硝基取代得到化合物6,化合物6与原料7发生还原胺化反应可得到化合物8;化合物8硝基还原后并经过手性拆分即成功构建A环化合物9。此外,B环化合物10与C环化合物11在碱性条件下发生取代反应即可得到中间体12。最后,中间体12与合成的化合物9发生耦合反应即成功合成TEV-37440。

       研究人员指出,TEV-37440的药化工艺虽然可以成功合成TEV-37440,但存在诸多需要克服的缺点。主要有以下几点:1.毒性化合物三硝基铊的使用在安全性及经济性上使得该路线均不适用于大规模生产;2.对化合物5进行硝基化的选择性不佳,会同时发生邻、对位的取代;3.另一个瓶颈是化合物7与化合物6发生还原胺化一步不具备立体选择性,需要手性制备来进行拆分。因此,该药化路线并不适用于大规模生产。

首次工艺改进

       图三 首次工艺改进

       为应对TEV-37440的药化合成工艺存在的诸多问题,梯瓦制药的药物开发人员开发了图三所示的工艺路线。新的工艺主要的改进有两点:1.利用酒石酸来对A环化合物进行拆分,从而避免了昂贵而难以扩大规模的手性制备拆分;2.对于化合物12的合成,使用苯唑化合物14为原料,在甲胺下开环得到化合物11,然后与B环耦合得到中间体12。但该工艺仍然没有成功避免毒性化合物三硝基铊的使用,以及没有有效解决硝基取代步骤选择性不高的问题,为了TEV-37440满足越来越多的研究,梯瓦制药的研究人员一直在对该工艺进行进一步开发。

TEV-37440最新工艺改进

       图四 TEV-37440最新工艺改进

       最近,梯瓦制药开发了图四所示的TEV-37440最新工艺。在新的工艺中,研究人员使用化合物4与苯磺酸化合物15反应得到化合物16,然后在HCl及NCS作用下让化合物16转化为酮的同时进行氯代,得到化合物17;氯代后的化合物17在发生后续硝基取代的反应时定位性大大增高。化合物18与原料7可以在催化氢化条件下同时发生还原胺化、硝基还原以及氯脱除,实现了"一锅法"制备中间体8。如此,即避免了毒性化合物三硝基铊的使用,也有效解决了硝基取代反应的选择性问题。

       通过新的改进,梯瓦制药的工艺开发人员成功开发了一条9步(单线)反应,适用于大规模生产的TEV-37440合成工艺。在环境友好、安全性、后处理复杂性、总产率等方面均有很大的改善。研究人员使用该工艺成功实现了单次22公斤的TEV-37440生产,给TEV-37440的后续研究及临床需要提供了有效保障。

       主要参考文献:Allwein S, Mowrey D R, Petrillo D, et al. Organic Process Research & Development, 2017.

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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