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细菌变身抗癌药“工厂”,紫杉醇大量生产指日可待

http://www.cphi.cn   2017-06-09 09:46 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

利用细菌细胞内的遗传和调控系统来产生目标产物,这相当于将现有的细胞转变成微型的工厂。紫杉醇,正是这种生物合成方法的候选目标之一。由于紫杉醇生物合成过程太过复杂,直接合成难度过大,因此,研究者把合成紫杉醇的前体作为目标。

       细胞色素P450是一类在生物代谢过程中扮演着重要角色的酶,广泛分布于细菌、真菌和动植物中。植物利用P450合成多种"化学武器",用来抵御食草动物、昆虫和微生物的攻击,同时这些酶也参与抗癌药物活性成分的生物合成。

       位于丹麦的诺和诺德制药公司的研究人员开发了一种利用细菌细胞作为 "工厂"生产P450酶的方法,并且该方法有助于大批量生产。这项研究成果近日发表在《生物技术和生物工程学》杂志上。

       该研究的第一作者Vázquez-Albacete介绍:"因为植物产生的P450酶量非常少,提取过程非常复杂,而且有时我们需要使用包含石油衍生物的化学合成工艺,会造成污染,所以这项新技术是我们向前迈出的重要一步。"

       研究人员对植物的P450基因进行了修饰并将其转移到大肠杆菌中,同时开发的工具可以让"分子机器"识别产生P450的植物蛋白。研究目的是利用这些细菌在受控的发酵罐中快速生长,从而获得大量的酶。

       紫杉醇是一种复杂的四环二萜类化合物,1971年首次从短叶红豆杉树皮中提取出来并确定其结构。紫杉醇具有低毒、高效的抗癌效果,自1992年上市以来,广泛用于卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的治疗,市场需求巨大。

       紫杉醇结构式

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       作为抗癌药物,紫杉醇的分子结构非常复杂,有11个立体中心和1个17碳的四环骨架结构。紫杉醇属于次生代谢产物,合成量少,从短叶红豆杉树皮仅能获得500mg/kg的产量,远远满足不了临床需要。其化学合成路线复杂,反应条件难以控制, 这在极大程度上限制了紫杉醇作为药物的供应。而且红豆杉是国家重点保护野生植物,从其来源植物中大量提取会对红豆杉的生长造成严重威胁,且产量低,不适合大规模生产。

       利用细菌细胞内的遗传和调控系统来产生目标产物,这相当于将现有的细胞转变成微型的工厂。紫杉醇,正是这种生物合成方法的候选目标之一。由于紫杉醇生物合成过程太过复杂,直接合成难度过大,因此,研究者把合成紫杉醇的前体作为目标。

       紫杉醇生物合成的主要挑战是细胞色素P450介导的氧合反应。植物细胞色素P450在细菌中很难表达,尤其是在大肠杆菌中,因此大部分实验室都放弃了这一途径。在这项研究中,科学家们通过对P450表达的优化以及N-末端修饰,使P450第一次在大肠杆菌中产生作用,并获得了较高的氧合紫杉烷浓度。这项研究首次证明大肠杆菌有希望作为生产紫杉醇的"工厂"。

       该团队在研究中开发了一个包含 "辅助性" DNA序列的工具箱,他们利用这个工具箱在大肠杆菌中表达了约50种来自不同植物的P450酶。 这些酶中有一些参与合成用于治疗银屑病的天然化合物巨大戟二萜醇,这一化合物目前仍然在使用传统的化学技术制备。 其他的P450酶用于生产抗癌药物紫杉醇。

       研究人员强调:"植物会产生各种化合物保护它们不被阳光灼伤,不受到来自捕食者和失水等造成的伤害。这些化合物很多都由P450酶合成,而我们对P450的功能所知甚少,因此发现新化合物的潜力巨大。"

       除了诺和诺德的团队之外,还有其他一些团队已经在进行这一领域的研究。 制药公司对这项新技术表现出了浓厚兴趣。

       参考来源:Bacteria used as factories to produce cancer drugs

       

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