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吡格列酮膀胱癌风险 或步罗格列酮之后尘

http://www.cphi.cn   2017-06-12 09:38 来源:CPhI制药在线 作者:藕美

吡格列酮的膀胱癌风险动物实验中已经确证,临床试验结果表明吡格列酮可能存在膀胱癌风险,但具有不确定性。此外,动物研究证明该药物对胎儿有危害性(致畸或胎儿死亡等),在美国FDA妊娠分级中就列为C级。对于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕妇,只有在权衡利弊后方可使用。

       吡格列酮为噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药,是一种过氧化物酶体增殖因子激活剂的γ型受体(PPARγ)激动药,具有高选择性。其可通过激活脂肪、骨骼肌和肝 脏等胰岛素作用组织中的PPARγ,从而调节胰岛素应答基因的转录,控制葡萄糖的生成、转运和利用。近期,一项荟萃分析对噻唑烷二酮抗糖尿病药物--吡格列酮的安全性进行评估,结果显示可能存在膀胱癌风险,即吡格列酮可能诱导膀胱癌发生。吡格列酮对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)患者,其可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。通常吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。但是,吡格列酮的前一代噻唑烷二酮类药物--罗格列酮就是因为心血管风险早在2013年就于欧洲退市。作为新一代的噻唑烷二酮类药物,吡格列酮曾因为心血管风险小而避免了厄运,但是,目前刚刚发现临床证据又将其推向了悬崖边界。

       其实,早在1999年的临床前研究中,吡格列酮关于膀胱癌的风险在雄性大鼠中就已经观察到。但是,在后续发布的持续1年的临床试验中,超过1800名接受吡格列酮的患者中没有发现膀胱肿瘤。随后在2006年,两项随机临床试验中吡格列酮暴露诱发膀胱癌相关的风险。2010年,美国FDA发布了一项药物安全通讯,描述了在北加利福尼亚州 Kaiser Permanente持续进行10年的吡格列酮和膀胱癌观察性队列研究的5年期中期临床结果。这些结果表明,与吡格列酮相关的膀胱癌风险上升了1.17倍,并且其风险与治疗时间长短相关。虽然吡格列酮暴露不超过24个月,膀胱癌风险无显著性增加;但是,当暴露时间超过24个月后,其风险相关性达到统计学意义,即风险上升至1.44倍。基于这些数据,相关风险提示信息在2011年被添加到药品说明书中,同时警告膀胱癌患者和膀胱癌史患者使用吡格列酮。从那时起,相继发布的各项研究相继出现新增的和经常相互冲突或矛盾的研究数据,包括对完成临床临床试验的患者的长期随访分析和观察性研究以及其他观察研究报告。

       例如,PROactive临床试验中受试者被随机分配到吡格列酮组(n = 2605)或安慰剂组(n = 2633),其后主要是出现心血管事件。在2004年11月至2005年1月期间参加最终PROactive访问的4873名受试者中,73.9%参加了为期10年的观察性随访研究。在进行随访研究的患者中,中位随访(临床试验和观察期)为12.8年。 从2006年开始,前3年临床试验期间观察到的不利于吡格列酮的膀胱癌发生率(14对5事件,风险比为2.83)。然而,在10年后的观察性随访期间,该结果发生逆转(14对21事件,风险比0.65)。合并13年的研究结果后,其结果发现吡格列酮和膀胱癌之间没有关联(27对26事件,无风险)。由于该研究是随机盲法,并长期跟踪随访,其为吡格列酮和膀胱癌的关联提供了可靠的临床证据。

       KPNC研究纳入了193 099名糖尿病患者,并在进行了为期十年的研究,同时确诊了1261例膀胱癌病例。与使用吡格列酮相比,使用吡格列酮与膀胱癌的风险增加无关(风险比1.06);然而,研究发现吡格列酮累积使用时间和累积剂量之后,风险估计趋于随着时间的增加而适度增加,但没有统计学意义。

       PROactive临床试验的前3年发现两者有关联,但在10年随访期间结果消失。一个可能的解释是,吡格列酮与膀胱癌的因果效应取决于其暴露的时间。即糖尿病患者在治疗后期停药后致癌效应可能消失。或者,由于癌症的发生与个体的遗传或环境易感性相关,吡格列酮治疗后期风险的降低,可能是由于最高风险的患者已经在早期发展为膀胱癌,并退出风险组。

       美国FDA审查了接受吡格列酮治疗患者膀胱癌风险的额外研究,结果各异。如10年研究未发现吡格列酮增加膀胱癌风险。另一项随机对照试验发现在试验阶段膀胱癌风险增加,但完成试验后风险并未持续。其他研究结果也相互矛盾。总体而言,数据表明吡格列酮可能与膀胱癌风险增加有关。为此,美国 FDA确定公众应该了解文献中的不确定性,同时保留目前关于在膀胱癌患者中使用吡格列酮的警告,并仔细考虑膀胱癌患者的风险和益处。对可能需要长时间评估的恶性肿瘤等安全信号。

       含吡格列酮药物说明书中已包含膀胱癌风险,FDA要求更新说明书以反映上述研究信息,并提醒专业医务人员和患者应注意:专业医务人员不应给予活动性膀胱癌患者吡格列酮,用于有膀胱癌史者应仔细权衡利弊。患者用药后如出现血尿或尿色变红、新出现尿意或尿意加剧、尿痛的症状和体征应就医,因可能与膀胱癌相关。

       综上所述,吡格列酮的膀胱癌风险动物实验中已经确证,临床试验结果表明吡格列酮可能存在膀胱癌风险,但具有不确定性。此外,动物研究证明该药物对胎儿有危害性(致畸或胎儿死亡等),在美国FDA妊娠分级中就列为C级。对于膀胱癌患者、膀胱癌史患者以及孕妇,只有在权衡利弊后方可使用。目前,对于是吡格列酮此类化合物具有风险还是此类药物的作用靶点具有风险的解释仍旧是一项具有挑战性的工作。

       

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