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首个isoDGR-药物偶联药物:分子机器助力肿瘤靶向治疗

http://www.cphi.cn   2017-06-13 10:12 来源:CPhI制药在线 作者:云天

整合素αvβ3是在抗癌小分子偶联药物(SMDCs)作用较为理想的靶标。研究证明,整合素αvβ3在乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰 腺肿瘤、前列腺癌等多种人类肿瘤细胞上呈现出高表达;而这种高表达与多种病理特征相关:血管生成、肿瘤生长、抗凋亡、转移。

       当下,开发能够有效高选择性传递化疗药的分子机器是癌症研究领域的重点研究方向。由于传统药物对人体器官、组织的选择性低,其一般需要服用较大剂量才能达到治疗效果,这样,在发挥治疗效应的同时会造成巨大的副作用。而分子机器正是为弥补普通化疗药物选择性低的问题而生。

       对于靶向传递,抗体偶联药物(ADCs)是现有研究较多的一类药物,该类药物利用了单克隆抗体的靶向性携带肿瘤药物对肿瘤进行靶向治疗。但是,这一类策略存在多种缺陷:费用昂贵、药代动力学性质差以及药物作用效果受免疫系统影响大。由此,小分子偶联药物(SMDCs)便应时而生,在该类药物中,承担靶向作用的不再是昂贵的抗体,而是小分子,比如寡肽、肽类和维生素,这些分子可以和肿瘤细胞上一些过度表达的蛋白质特异性结构。与抗体偶联药物(ADCs)相比,小分子偶联药物(SMDCs)具有更好的药代动力学性质,在合成上也更加方便可行。

       整合素αvβ3是在抗癌小分子偶联药物(SMDCs)作用较为理想的靶标。研究证明,整合素αvβ3在乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰 腺肿瘤、前列腺癌等多种人类肿瘤细胞上呈现出高表达;而这种高表达与多种病理特征相关:血管生成、肿瘤生长、抗凋亡、转移。

整合素配体结构

       图一 整合素配体结构

       研究发现,整合素αvβ3可以被内源性三肽(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD))以及相反序列(天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸(isoRGD))识别。2012年,计算化学及生物活性测试研究发现,含有isoRGD的环肽可以作为整合素αvβ3拮抗剂,可以阻断配体与整合素αvβ3的结合,从而抑制整合素变异;相反,RGD配体却对整合素活性有负面影响。因此,基于isoRGD开发的药物分子被认为是整合素αvβ3阻断药物的理想开发方向。例如,图一中化合物1就是基于isoRGD开发的药物分子,该分子被证明可以抑制FAK激酶/Akt整合素激活通路、整合素介导的细胞浸润过程,是一个真正意义上的整合素αvβ3阻断剂。

       迄今为止,已有多种含有RGD序列的配体被合成并报道,其中有多种分子表现出对整合素很高的亲和力。过去二十余年,有许多RGD-药物偶联物被用来靶向治疗肿瘤,但尚未有isoDGR-药物偶联药物报道。此次意大利科学家关于化合物2(isoDGR-紫杉醇偶联药物)的报道,是isoDGR-药物偶联药物的首次报道。其合成路线借鉴了RGD-药物偶联药物的工艺路线,具体如图二所示。

isoDGR-药物偶联药物2的合成

       图二 isoDGR-药物偶联药物2的合成

       合成得到isoDGR-紫杉醇偶联药物2后,药物开发人员评估了该化合物对两种不同整合素αvβ3表达特征的肿瘤细胞(一种为正常整合素αvβ3表达肿瘤细胞(U87),一种为整合素αvβ3基因敲除的肿瘤细胞(U87-KO))的体外抑制活性。

抑制活性测试

       图三 抑制活性测试

       抑制活性测试发现,虽然isoDGR-紫杉醇偶联药物2的半数抑制浓度低于紫杉醇(21)本身及DGR-紫杉醇偶联药物4,但其对于正常整合素αvβ3表达肿瘤细胞(U87)的抑制选择性明显优于紫杉醇与DGR-紫杉醇偶联药物4。这证明,isoDGR-紫杉醇偶联药物2具有更好的整合素αvβ3靶向作用。研究人员指出,isoDGR-紫杉醇偶联药物2是首个被报道的isoDGR-药物偶联药物,事实证明,isoDGR的引入,使得紫杉醇具有了更好的靶向作用。

       主要参考文献:

       1.Zanella S, Angerani S, Pina A, et al. Tumor Targeting with an isoDGR-Drug Conjugate[J]. Chemistry-A European Journal, 2017.

       2.Marelli U K, Rechenmacher F, Sobahi T R A, et al. Tumor targeting via integrin ligands[J]. 2013.

       3. Krall N, Scheuermann J, Neri D. Small Targeted Cytotoxics: Current State and Promises from DNA‐Encoded Chemical Libraries[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2013, 52(5): 1384-1402.

       

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