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微光中前行的RAS靶向单抗 技术革新拓宽新边疆

http://www.cphi.cn   2017-06-16 09:34 来源:CPhI制药在线 作者:小药丸

从以往诸多研究失败的案例来看,RAS靶点不可成药的障碍是多方面的,比如RAS编码的蛋白本身缺乏小分子药物结合的活性位点,而大分子药物则难以抵达细胞之内发挥相应作用。即便如此,RAS抗肿瘤新药的开发探索始终都没有停止,微光中的前行也是一种引领。

       在人类抗击癌症的斗争中,RAS基因突变与癌症发生的关系早被发现,含有RAS基因突变的肿瘤往往具有侵袭性,RAS基因突变会促进癌细胞的活跃生长。同时,研究还发现,大约25%的人类肿瘤中存在RAS突变,这其中包括了常见的致命性癌症,比如35%的肺癌、45%的直肠癌以及90%的胰 腺癌等均存在着这种突变。鉴于RAS基因突变与癌症发生发展的关系以及该基因突变存在的广泛性,在理论上RAS基因突变是一个理想的药物靶点。然而,自1982年首次发现了RAS基因突变导致癌变之后,实际上在过去数十年中以RAS为靶点的抗癌新药研究均以失败而告终,在传统的药物开发模式中RAS被认为是几乎不可成药的。

       从以往诸多研究失败的案例来看,RAS靶点不可成药的障碍是多方面的,比如RAS编码的蛋白本身缺乏小分子药物结合的活性位点,而大分子药物则难以抵达细胞之内发挥相应作用。

       即便如此,RAS抗肿瘤新药的开发探索始终都没有停止,微光中的前行也是一种引领。根据《Nature Communications》发布的一项研究,韩国亚洲大学的研究人员设计出了一种基于RAS靶点的被称为RT11-i的单克隆抗体。RT11-i单抗的独特之处主要表现在两个方面:首先,该单抗是细胞穿透抗体,能够渗透进入细胞内发挥作用,而目前被广泛研究和应用的IgG类抗体药物的作用位点主要在细胞表面;其次,RT11-i单抗可以选择性地与细胞内活化的RAS蛋白结合,阻止它与效应蛋白的相互作用,最终抑制一系列肿瘤级联促进信号的启动。在含有RAS突变的肿瘤小鼠中,该疗法具有"可测量的抗肿瘤活性"。研究人员还将RT11-i单抗与EGFR抑制剂Cetumixab联合运用于已经对结直肠癌的治疗产生了抗药性的小鼠。这种新的组合疗法解除了小鼠对于治疗的抵抗,显示出对于携带RAS基因突变的晚期结肠癌患者的治疗潜力。

       2016年下半年,另外一种靶向活性RAS蛋白的方法曾见诸报道,这款被称为NS1的单抗是通过蛋白质工程技术合成的结合蛋白,能够与RAS蛋白分子的一个位点结合,阻断相同RAS蛋白分子形成分子对,抑制RAS蛋白的致癌活性。

       不论是RT11-i单抗还是NS1单抗靶向RAS的上述积极结果可能仅仅是制药界探索不可成药领域的一点小小的进步,这些在研单抗最终成药的可能性依然是一个未知数。实际上,在疾病相关的蛋白中,像RAS蛋白这类不可成药的蛋白并非少数,据统计大约超过80%的人类蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂方法所靶向。上文中RT11-i单抗发挥效力的前提在于该单抗具备穿透细胞的能力,这是有别于目前大多数抗体药物的关键特性。从根本上而言,目前所谓的成药与不可成药领域的界限在很大程度上是由当前阶段的认知水平与技术手段所决定的,随着技术的不断革新,未知领域将会逐渐转变为可供开拓的新边疆。在未来,以下技术的进步有望为RAS抗肿瘤新药的开发带来新的机会,值得关注。

       在基因水平上直接抑制或者沉默RAS突变基因的表达。从癌症发生与RAS基因突变目前的关系来看,通过直接抑制或者沉默RAS突变基因的方式可以抑制癌症的进展。鉴于RNA干扰或CRISPR技术在基因治疗领域的研究,以RAS突变基因为靶点的抗肿瘤新药开发或可从中受益。

       在蛋白水平上的抗肿瘤新药开发策略。据报道,今年3月,GSK 与Warp Drive Bio达成了合作协议,此次合作实为不同优势领域的强强联合,将融合Warp Drive Bio 的小分子辅助受体靶向(SMART™)平台与 GSK 的编码库技术(ELT)的优势,产生定制的DNA标记的SMART™库,双方共同的战略目标是针对那些旧有模式之下不可成药的蛋白靶点筛选出潜在的药物。

       

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