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肺动脉高压药物波生坦的合成工艺回顾及新工艺开发

http://www.cphi.cn   2017-07-14 09:43 来源:CPhI制药在线 作者:云天

波生坦,最初由制药巨头罗氏开发,是一款非肽双重内皮素受体拮抗剂,对ETA和ETB受体均有亲和作用,主要用于治疗肺动脉高压(PAH)、充血性心力衰竭以及心血管病变。目前已有多条关于波生坦的工艺路线报道,各有优势及不足。

       波生坦,最初由制药巨头罗氏开发,是一款非肽双重内皮素受体拮抗剂,对ETA和ETB受体均有亲和作用,主要用于治疗肺动脉高压(PAH)、充血性心力衰竭以及心血管病变。波生坦一水合物目前已经以商品名Tracleer上市,主要剂型为62.5 mg与125 mg片剂。

       从机理上讲,内皮素作为血管收缩素,可以促进纤维化、细胞增生以及组织重构。现有研究已经证明,包括肺动脉高压在内的多种心血管失调疾病,与内皮素浓度增加密切相关。而波生坦可以通过与ETA和ETB受体亲和,从而降低肺以及全身血管阻力,进而达到在不增加心率的前体下增加心脏输出量,是一款理想的肺动脉高压药物。。

       目前已有多条关于波生坦的工艺路线报道,各有优势及不足。波生坦的第一代合成工艺如图一所示,该工艺以2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯为原料合成波生坦钠盐,总产率可达53%。

波生坦一代合成工艺

       图一 波生坦一代合成工艺

       但研究人员指出,第一代合成工艺的主要问题在于:1)生成图二所示的难以分离的杂质8、9;2)各步反应需要繁琐的分离,工艺不够高效。

第一代工艺杂质

       图二 第一代工艺杂质

       Harrington曾报道了对第一代工艺的改进,如图三所示,在新的工艺中,Harrington使用了乙二醇单叔丁醚,从而避免了乙二醇的过量使用。但该工艺涉及多步上保护、脱保护,从而降低了生产效能,并加大了溶剂的使用量,不够经济。

Harrington工艺改进

       图三 Harrington工艺改进

       2011年,Navnath又报道了图四所示的一锅法制备波生坦的工艺,该工艺采用化合物4

       及化合物5在碳酸钾、乙二醇等条件下"一锅"便合成波生坦,产率高达69%。但该工艺依

       存在需要大量溶剂纯化分离等问题。

Navnath工艺改进

       图四 Navnath工艺改进

       另一条由Manne等让报道的工艺路线如图五所示,该工艺首先让化合物6在氢氧化钠

       条件下水解得到化合物8,然后与氯乙醇反应得到波生坦,产率67%。

Manne工艺改进

       图五 Manne工艺改进

       该工艺的不足在于需要使用过量的氯乙醇,并有降解杂质产生。

       为克服以上工艺的不足,研究人员对波生坦的制备工艺进行了新的开发。

       在新的工艺中,研究人员使用了化合物14及愈创木酚作为初始原料(图六、七)。

中间体2的合成

       图六 中间体2的合成

       如图六所示,研究人员首先让愈创木酚13与氯代丙二酸二甲酯发生O-烷基化反应得到

       化合物1;此外,原料14在乙醇钠/甲醇条件下转化成化合物15,然后在氯化铵作用下转化成中间体2。

波生坦新工艺

       图七 波生坦新工艺

       随后,研究人员使用得到的中间体1、2在乙醇钠作用下成环得到化合物3,经三氯氧磷处理得到化合物4,然后与化合物5缩合得到中间体6,中间体6与乙烯乙醇钠反应得到波生坦钾盐7a,最后形成一水合物得到目标产物--波生坦一水合物。

       总的来说,新的工艺经过改进,多步反应省去了繁琐的分离纯化,总产率也高达66%,是一条安全、适用于大规模生产的波生坦生产工艺。波生坦一水合物自2011年在美国获批以来,继而在欧盟、中国以及日本相继获批,是一款久经考验的肺动脉高压治疗药物,新工艺的改进无疑可给巨大的市场需求提供强有力的保障。

       主要参考文献:Raju K R, Reddy B S, Somannavar Y S, et al. Improved Large-Scale Synthesis of Bosentan Monohydrate[J]. Organic Preparations and Procedures International, 2016, 48(6): 481-491.

       

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