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高晨燕:CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报IND

http://www.cphi.cn   2017-07-17 15:10 来源:转载 作者:毛冬蕾 施樱子

7月13日上午10时,研发客专访了有着20多年审评工作经验的CDE生物制品临床部部长高晨燕,请她点评这一热点新闻对中国新药审评的借鉴意义,她总结了我国细胞治疗产品的监管历史,并预测未来国内细胞治疗产品之研发和评审趋势。

       北京时间7月11日上午8时,正在随同中国政府代表团在美国参加一个对话活动的国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)首席科学家何如意博士,在“药审中心我们的家”微信群里连发了几个FDA网址,告诉他的同事们FDA肿瘤药物专家咨询委员会7月12日将对全球首个CAR-T疗法、诺华公司的CTL019进行投票表决。

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       CFDA药品审评中心生物制品临床部部长高晨燕接受研发客专访

       7月13日上午10时,研发客专访了有着20多年审评工作经验的CDE生物制品临床部部长高晨燕,请她点评这一热点新闻对中国新药审评的借鉴意义,她总结了我国细胞治疗产品的监管历史,并预测未来国内细胞治疗产品之研发和评审趋势。

       自从卫计委不再审批第三类医疗技术至今,仅有个别细胞治疗产品向CFDA递交IND申请,如果细胞治疗按照药品进行审评审批,我们的产业及审评机构准备好了么?

       审评部门对安全性考虑的侧重点

       问:美国FDA专家咨询委员会以10:0的票数通过首个CAR-T疗法,这一事件给您最大的感受是什么?在FDA专家审评过程中,有哪些亮点是您印象深刻的?

       高晨燕:FDA在历史上批准了许多极具创新性的产品,然而,像这次这样如此受全球关注,并且中外媒体大篇幅争相报道现场审评情况的,我印象中还是第一次。中国CDE组织相关部门的同事在同一时间尝试登录FDA官网收看会议的网络直播,这也是第一次。

       为了解国际最前沿的科学动态,CDE此前与复兴凯特公司、药明巨诺公司及诺华公司的研发人员开展或即将开展学术交流。通过相互学习,我们对CAR-T疗法的国际研发进展已经有所了解,对CAR-T产品的安全性十分关注。CAR-T产品安全性话题在6月中国肿瘤免疫治疗研讨会上也进行了讨论。

       对于FDA专家的投票结果,我预料一定是正向的,有可能是9:1,或8:2,但10:0的结果出乎我的意料。这意味着没有一个专家弃权,没有一个专家反对,也没有一个专家不投票。说明大家对该产品总体十分认可。可以说,CTL019是一个科学加上民意,千呼万唤始出来的产品。

       问:为何那些笼罩在CAR-T产品上的不良反应没有影响到FDA肿瘤药物专家咨询委员会的专家们做出肯定的决策?您如何解读FDA对一个创新型产品或疗法在风险与获益过程中的决策平衡?

       高晨燕:自5年前Emily接受CAR-T治疗报道发出以来,社会各界对这一创新型疗法的有效性和安全性都十分关注。对一个产品安全性的评判,一方面要与这个产品给患者带来的获益进行比较,也就是我们常说的风险与获益平衡;另一方面还要看不良反应是否可控。

       在诺华CTL019的临床试验中,主要终点指标ORR达82%,这样的结果相当不错。因此对有效性没有特别多的质疑。对于安全性,最为关注的是细胞因子释放综合征(CRS),也就是常说的细胞因子风暴,另一个是神经毒性。CRS对患者是一个考验,对医生是一个考验,对于未来能否作为药品获批上市,审评部门也有很多疑问。

       几年来,我们对CRS的认识及应对措施都有很大的进步。而CAR-T另一备受关注的不良反应——神经毒性,在诺华CTL019的临床试验中虽然也有发生,但并未出现因脑水肿造成的死亡事件。正因为如此,今天我们看到,对一个用于复发、难治,缺乏有效治疗手段的重症白血病儿童或青少年患者的救命药品,全世界社会各个层面对其安全性给予了更多包容,这是对风险与获益评估的结果。当然,对于一个新的、经过基因修饰的细胞治疗产品,远期的安全性问题也应给予关注。

       对于不良反应,尤其是对严重不良反应了解甚少的时候,是比较可怕的。当知道有怎样的不良反应,而又有一定方法来应对,实际上这种风险是可控的。我们一开始觉得细胞因子风暴非常凶险,第一个被报道的小姑娘Emily因CRS被送进ICU,尝试多种方法都未能有效控制不良反应,患者一直处于昏迷状态时,看到这样的场景会觉得特别可怕。后来发现Emily白介素-6存在异常升高,研发人员和研究者尝试使用针对性的单克隆抗体药物,并获得成功,将Emily从死亡线上拉了回来。当我们逐渐对CAR-T产品不良反应有了认知,并积累了一定经验的时候,这种细胞因子风暴就是可控的,当它可控时,我觉得就没有那么可怕了。

       对于药品安全性的理解,总体上药品审评人员与药厂、病人、医生是一致的。如果要说有什么不同的侧重点的话,患者和医生考虑的是单个个体,而审评部门对安全性的考虑是群体性的,也就是对整个用药人群的考虑。我们要从参与临床试验的特定群体,即临床试验的有限的样本,去预测和外推到更大的人群在使用这种疗法时的安全性。这是审评人员对安全性理解与其他人最明显的区别。

       具体到诺华CAR-T产品,审评机构更多考虑该产品适用于哪个患者群体,包括病人的身体状态如何,在什么条件下更适合用药。例如是否出现脑水肿,会不会有中枢神经系统的毒性反应。诺华公司很自信地说临床试验没有出现脑水肿不良反应,而其他公司的产品却出现因脑水肿导致的死亡事件。这反映出产品之间的差异,同时也应考虑是否与所选择病人之间的差异有关。审评机构应从整个群体用药的安全性去分析和考虑风险和获益之间的平衡,尽可能降低每一名用药患者所承担的风险。

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