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勃克林殷格翰抗动脉粥样化新型候选药物大规模生产工艺开发

http://www.cphi.cn   2017-07-20 09:35 来源:CPhI制药在线 作者:云天

当下,心血管疾病困扰着诸多患者,尤其是发达国家的中老年人群。因此,开发更多的新型药物来治疗心血管疾病(比如动脉粥样化)迫在眉睫。为满足该药物的毒理及临床研究需求,药物开发人员一直在寻找该药物分子的大规模生产工艺。

       当下,心血管疾病困扰着诸多患者,尤其是发达国家的中老年人群。因此,开发更多的新型药物来治疗心血管疾病(比如动脉粥样化)迫在眉睫。图一所示化合物1是勃克林殷格翰公司开发的一款新型抗动脉粥样化药物分子,现有的研究显示化合物1具有显著的药物开发潜力,因此,为满足该药物的毒理及临床研究需求,药物开发人员一直在寻找该药物分子的大规模生产工艺。

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       图一 抗动脉粥样化候选药物分子1

       抗动脉粥样化药物分子1的初始合成工艺如图二所示,这是一条颇具汇聚性的工艺,其"切断策略"选择在恶唑烷处。但研究人员指出,该工艺并不适用于大规模生产,主要存在以下需要解决的问题:1.原料2昂贵;2.化合物3的氰基化反应产率非常低,且需要繁琐的色谱柱分离;3.为了得到单一手性的化合物5,需要使用不适用于大规模生产的手性超临界流体色谱(SFC)拆分;4.中间体5与原料6的Suzuki?Miyaura耦合反应需要使用较大当量的Pd负载;5.化合物7反应得到前体化合物8,需要使用大大过量的羟胺,且需要强热,有爆炸危险。正是以上诸多问题导致该路线总收率仅有4.3%,且从经济、操作等角度上不适用于大规模生产。

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       图二 药物分子1的初始合成工艺

       在新的工艺改进中,研究人员首先把目光投入到了氰基中间体5的合成,如图三逆合成分析,研究人员试图通过羟基化合物3转化成羧酸化合物9,在进一步得到中间体5。

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       图三 逆合成分析

       如图四所示,根据逆合成分析,研究人员使用环丙基甲基酮与对二溴苯、格氏试剂反应得到叔羟基化合物3,经氰基化后得到化合物4,氰基水解后成盐得到化合物9-DCA,经化合物10处理后得到单一手性中间体11-DNP。

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       图四 四级酸11-DNP的合成

       接着,用盐酸处理出去化合物11-DNP中的DNP,并经二氯亚砜处理得到酰氯化合物12,化合物12与氨气反应得到酰胺化合物13,然后在三氟乙酸-吡啶条件下形成氰基得到化合物5。

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       图五 手性氰基化合物的合成

       成功以较高产率得到中间体5后,研究人员让化合物5在Dibal-H条件下还原成醛,然后与羟胺反应得到肟化合物14,然后经NCS处理、羟胺反应得到中间体15。研究人员使用该路线,完成了中间体15两次22.9公斤的规模化生产,光学纯度达99.4%。

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       图六 中间体15的合成

       得到中间体15后,研究人员便对目标1的最终合成进行了初步探索,如图七所示,研究人员让化合物15与原料16缩合得到化合物17后再与化合物6进行Suzuki?Miyaura耦合得到化合物18。但该路线显示存在诸多问题,主要体现在Suzuki?Miyaura耦合一步需要使用大量的Pd,以至于中间体18含有太多杂质。

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       图七 目标分子1的初步合成探索

       幸运的是,研究人员发现只能怪健体15非常容易发生Suzuki-Miyaura耦合反应,仅需使用0.05?0.2 mol % Pd(TFA)2,可大大减少Pd试剂的用量。因此,在新的工艺中,研究人员巧妙的通过更改Suzuki-Miyaura耦合与CDI缩合的反应顺序,得到了图八所示的最终合成工艺。

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       图八 目标分子1的最终合成

       如图八所示,化合物15首先与化合物6进行Suzuki?Miyaura耦合反应得打中间体8,然后与化合物16缩合得到化合物18,最后与化合物19在碱性条件下即可得到目标分子1。

       综上,勃克林殷格翰的研究人员通过工艺优化,得到了一条高效的抗动脉粥样化药物分子1的大规模合成工艺。新的工艺在总产率上是初始工艺的两倍以上,且多步反应省去了繁琐的分离过程、大大减少了催化剂Pd的使用,在产品的数量、纯度上都提供了更强有力的保障。

       主要参考文献:Mulder J A, Gao J, Fandrick K R, et al. Organic Process Research & Development, 2017.

       

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