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重磅肺动脉高压药物马西替坦(macitentan)新工艺开发

http://www.cphi.cn   2017-07-31 09:50 来源:CPhI制药在线 作者:云天

马西替坦(macitentan)是一种内皮素受体拮抗剂(ERA),备受医药市场青睐,2016年,该药物的销售额高达8.5亿美元。因此,研究人员一直在尝试对马西替坦(macitentan)进行改进,以满足不断增长的市场需求。

       马西替坦(macitentan)是一种内皮素受体拮抗剂(ERA),早在2013年就通过了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,用于肺动脉高压症的治疗。在过去的治疗中,马西替坦显示了比其他肺动脉高压药物(包括波生坦(bosentan)、安贝生坦(ambrisentan)和西他生坦(sitaxsentan))更高的疗效和更低的副作用。而且,马西替坦的固体状态非常稳定,不易吸潮及对光不敏感,也就是说马西替坦相对易于储存。这些特性使得马西替坦备受医药市场青睐,2016年,该药物的销售额高达8.5亿美元。因此,研究人员一直在尝试对马西替坦(macitentan)进行改进,以满足不断增长的市场需求。

马西替坦(macitentan)结构式

       图一 马西替坦(macitentan)结构式

       2012年,Bolli曾报道过对马西替坦的合成工艺,该工艺如图二所示。该工艺使用化合物1为原料,首先与磺酰胺化合物2在DMSO中缩合得到中间体3,而后与乙烯醇在叔丁醇钾作用下缩合得到中间体4,最后,在NaH强碱作用下与5-溴-2-氯吡啶缩合即可合成马西替坦(macitentan)。

Bolli对马西替坦(macitentan)合成工艺

       图二 Bolli对马西替坦(macitentan)合成工艺

       但研究人员指出,Bolli报道的工艺由于需要使用大量的DMSO做溶剂以及使用危险性的NaH做碱,使得该工艺不适合工业化大规模生产,而且,需要使用高达40个当量的乙烯醇是该工艺存在的另一个缺点。

       2015年,Abele又报道了对马西替坦合成工艺的改进,但仍然没有避免使用DMSO做溶剂。因此,伊朗Hasti Aria Shimi 公司对马西替坦合成工艺进行了新的改进,以便可以使用更温和的反应条件、更高的收率得到目标产物,并避免毒性溶剂的使用。

马西替坦合成新工艺

       图三 马西替坦合成新工艺

       马西替坦合成新工艺如图三所示,对于化合物1与化合物2的缩合步骤,研究人员通过对溶剂及碱的筛选发现,当使用乙腈做溶剂,碳酸钾做碱,在50℃下即可以85%的高产率得到中间体3。而在关键中间体6的合成中,研究员人员通过使用乙二醇代替乙烯醇,经过条件筛选发现,以THF做溶剂,碳酸钾做碱,在45℃条件下,只需使用1.5当量的乙二醇即可以98%的产率得到中间体6,大大减少了原料的损失。

化合物3与中间体6缩合条件筛选

       图四 化合物3与中间体6缩合条件筛选

       最后,研究人员对化合物3与中间体6缩合条件进行了系统筛选,结果如图四所示,研究人员发现,在45℃下,THF做溶剂,碳酸钾做碱即可以75%以上的收率得到目标产物。

       肺动脉高压症是一种血流动力学疾病,可导致右心衰竭。该疾病在18-30岁等青壮年人群中最为多发,对于性别,女性相对男性高发。能够有效治疗肺动脉高压,一直是许多药物工作者的梦想。

       总得来说,研究人员通过开发,找到了一条新型、经济且适合工业化大规模生产的马西替坦合成工艺路线,新的工艺路线总收率达70%,且避免了昂贵试剂、毒性溶剂的使用,通过使用乙二醇代替乙烯醇,大大降低了反应原料的浪费(当量从40倍降低到1.5倍!)。新的工艺,为马西替坦的市场工艺提供了强有力的保障。

       参考文献:Nami M, Sovari S N, Haghighatnia Y, et al.Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(3): 258-264.

       

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