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盘点抗抑郁上市药物及研究热点

http://www.cphi.cn   2017-08-11 14:54 来源:药渡网 作者:关耳

随着抑郁症发病率的增加,临床对抗抑郁药物的研发提出了更高的要求,开发疗效更好、不良反应更少、药物相互作用较少的新型抗抑郁药物更为迫切。国内外对新作用机制的抗抑郁剂的研究日渐增多。

       前言

       抑郁症(Depression)是一种常见的精神疾病,属情感性障碍,呈慢性、反复发作。据世界卫生组织(WHO)统计,全球约有3.4亿人口遭受抑郁症的折磨,在一年中某一时期约分别有5.8%的男性和9.5%的女性抑郁症发作。据WHO预测,到2020年抑郁症将成为继心血管疾病之后的第二大影响人类生活质量的疾病。

       尽管抑郁症能导致严重的残疾,但经过正确的治疗,多数患者都能得到一定程度的恢复,通过非药物疗法(精神或心理)、药物治疗,均可使患者病症得到不同的改善。高发且难以根治,使得抗抑郁药市场具有广阔的前景,这正是国内外热衷于此类药物研究开发的主要原因。

       抑郁症确切的病理机制尚不清楚,按发病原因可将抑郁分为原发性和继发性。目前上市的基本都为单胺递质靶点类抗抑郁药物。本文将按药物作用机制分类,就上市及在研代表性药物进行总结分析。

       单胺递质类抗抑郁药物

       脑内单胺递质主要包括色胺类的5-羟色胺(5-Hydrotryptamine,5-HT)、儿茶酚胺类的去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)、肾上腺素(Adrenaline,Ad)、多巴胺(Dopamine,DA)、以及组胺(Histamine,HT)等。目前研究较深入且作为主要治疗靶点的单胺递质为5-HT和NA。也有研究认为,5-HT与NA间平衡失调也是抑郁症的重要原因。近年来对多巴胺在抑郁症中的作用也常见诸报道。

5-HT、NA和DA的结构

       图1 5-HT、NA和DA的结构

       基于单胺递质的药物按照机制不同,可分为单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitors,MAOIs)、三环类(Tricyclic antidepressants,TCAs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、选择性NA再摄取抑制剂(Selective noradrenaline reuptakeinhibitors,SNRIs)、5-HT/NA双重再摄取抑制剂(SSRI/SNRIs)及其它,下面将分别介绍其作用机制及临床应用。

抗抑郁药

       1. 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

       单胺氧化酶抑制剂是上世纪50年代初期发现的抗抑郁药,通过抑制单胺氧化酶的活性而可减缓神经递质(5-HT、NA、DA)的降解,增加突触间单胺递质的浓度,使其能够继续发挥神经信号传导作用。上市药物包括:异唑肼(Isocarboxazid)、苯乙肼(Phenelzine)、吗氯贝胺(Moclobemide)和反苯环丙胺(Tranylcypromine)等(图2)。MAOIs类如反苯环丙胺、异唑肼等由于肝 脏毒性和高血压危害等严重毒副作用而被三环类(TCAs)所取代,目前临床已经较少使用。

       2. 三环类(TCAs)

       三环类抗抑郁药的确切作用机制尚不清楚,一般认为它可影响脑内5-HT和NA含量的平衡,即抑制突触间隙中5-HT和NA的再摄取,以增加突触间隙中单胺递质的浓度。其中代表药物有:米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Desipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、多塞平(Doxepin)和普罗替林(Protriptyline)等(图2)。这类药物的化学结构与精神分裂症药物相似(如氯米帕明),除了对5-HT和NA具有再摄取作用外,三环类药物还同时拮抗突触后α1-肾上腺素受体、组胺(H1)受体和5-HT2受体等。TCAs不仅广泛用于抑郁症的治疗,对惊恐发作、强迫状态、贪食症、儿童多动症及遗尿症等也有一定疗效。TCAs各个品种的疗效和副作用也都大同小异。其主要缺点是:①副作用明显,最常见副作用是抗胆碱能作用,包括口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿潴留等;②超剂量容易中毒,甚至致死。

       MAOIs和TCAs又被称为第一代抗抑郁药物。

部分MAOIs和TCAs类药物结构

       图2 部分MAOIs和TCAs类药物结构

       3. 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)

       从上世纪80年代末以来,陆续上市了第二代抗抑郁药物,即选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)。该类药物主要包括氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、帕罗西汀(Paroxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普兰(Citalopram)及艾司西酞普兰(Escitalopram)等(图3)。该类药物选择性强,疗效与TCAs相当,而毒副作用明显低于TCAs类,是临床常用药物。SSRIs适用于各种类型的抑郁症,强迫症(OCD),惊恐症,社交焦虑症(SAD)和广泛性焦虑症(GAD)。其优点为:不良反应轻而少,易于耐受,安全性高,快速钠通道无抑制作用,即使过量亦无生命危险,服用方便。但SSRIs仍存在一定的缺陷,如:延迟起效。动物实验表明,给药几分钟后即能阻滞5-HT的再摄取并提高突触内5-HT浓度,但人体通常在2-3周之后才能产生抗抑郁疗效。另外,SSRIs还存在激动、焦虑、静坐不能和性功能障碍等不良反应。

部分SSRIs药物结构

       图3 部分SSRIs药物结构

       4. 选择性NA再摄取抑制剂(SNRIs)

       选择性NA再摄取抑制剂(SNRIs)药物比SSRIs药物出现的晚。此类代表药物包括瑞波西汀(Reboxetine)、维洛沙嗪(Viloxazine)和阿托西汀(Atomoxetine)等(图4)。第一个该类上市药物瑞波西汀于上世纪90年代在欧洲上市用于抑郁症的治疗。瑞波西汀可选择性抑制NA再摄取,对5-HT和DA的影响小,对MAO-A无抑制作用,对α-肾上腺素受体、毒蕈碱样胆碱能受体的亲和力极低。另一个上市药物阿托西汀,结构与SSRIs药物氟西汀相似,其对NA作用强度强于对5-HT和DA的作用。该类药的不良反应主要有口干、便秘、排尿困难、低血压或心动过速等。瑞波西汀对用其他抗抑郁药治疗无效的重症抑郁患者疗效较好,而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。

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