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药物开发的手性策略,适应生命的不对称之美

http://www.cphi.cn   2017-08-30 09:10 来源:CPhI制药在线 作者:木子

生命的"不对称"之美让我们认识到了生命的各种神奇特征。手性药物显然给药物开发人员带来了更大的挑战,但随着分离、合成技术的不断提高,我们获得手性药物分子的速度、质量都在提升。期待某一天,手性药物可以攻克更多目前难以攻克的疾病,让"生命的不对称之美"随意绽放。

       人的机体是一个高度不对称的环境,药物在机体内要与相应的酶/蛋白质作用方可发挥作用,而酶/蛋白质都是由L构型的氨基酸通过肽键、折叠、旋转形成的不对称结构。因此,药物分子与酶/蛋白质的作用能力、形式会因手性的不同而产生相应的差别。为此,美国1992年起就开始颁发手性药物指导原则,并择期召开手性药物会议,指导手性药物的研究与开发。

神奇的手性

       图一 神奇的手性

       综合现有的药物来看,虽然也不乏手性异构体具有相同活性的例子,比如抗心率失常药物普罗帕酮的两个手性异构体具有相同抗心率失常作用。但大多情况下,不同构型的药物分子往往会表现出活性差异,具体情况大致有以下几种:1.药物的活性来自其中单一构型的手性分子,而其异构体无活性或活性很弱,比如,类风湿性关节炎药物萘普生的S构型镇痛作用是其R的35倍;2.两个手性异构体具有相反活性,比如新型哌 啶类镇痛药哌西那朵哌西那朵的右旋体、左旋体则分别为阿 片受体的激动剂和拮抗剂;3.手性药物的异构体产生严重毒副作用,比如驱虫药四咪唑的右旋体可产生呕吐副作用;4.两个手性异构体具有不同的活性,而合用可相互促进,比如高血压药物萘必洛尔的右旋体是β-受体阻滞剂,而其左旋体可降低外周血管阻力,且对心脏有保护作用,因此,二者合用可达到较为全面的降压作用;而同为降压药的茚达立酮,其R异构体在利尿的同时会增加血中尿酸,好在其S构型的异构体可促进尿酸排泄,因而两者并用可降低毒副作用。

反应停事件

       图一 反应停事件

       除此之外,手性药物的研究还要注意手性药物在机体内的转化问题。上世纪60年代发生的"反应停"事件引起了全球范围的关注,该事件直接导致了一万多名"海豹婴儿"的出生,给他们带来了终生的困惑。而经过研究发现,正是因为药物的手性在作怪。研究显示,反应停的主成分沙利度胺中含有一个手性中心,从而具有两种手性异构体,其中,R构型具有镇静作用,而S构型却具有强烈的致畸作用,属于前面所说的不同构型产生不同活性中的第三种情况。从这看来,似乎可以通过获取单一手性的化合物来避免致畸作用,但事实并非如此,研究发现无致畸作用的R构型可在机体内转换成强致畸作用的S构型,因此,该药物作为孕妇镇静剂就此作罢。为此,FDA还特地要求:如想开发已上市外消旋药物的单一异构体,需要研究2个异构体是否会在机体内相互转化。

       正是由于很多不同手性的药物在活性上具有很大差异,单一手性药物分子的获取在药物开发中就显得尤为重要,总体来看,当下获取手性药物分子的方法可大体分为三种:1.天然产物,很多来源于植物、动物的天然产物分子本身具有单一手性;2.手性拆分,通过合成或其他途径得到的消旋体可通过手性拆分技术得到单一的构型;3.不对称合成,精确的手性合成是目前药物制备的人们研究方向。

       自古以来,人们把"不完美之美"成为"自然之美",而很多所谓的"不完美"来自于"不对称",生命的"不对称"之美让我们认识到了生命的各种神奇特征。手性药物显然给药物开发人员带来了更大的挑战,但随着分离、合成技术的不断提高,我们获得手性药物分子的速度、质量都在提升。期待某一天,手性药物可以攻克更多目前难以攻克的疾病,让"生命的不对称之美"随意绽放。

       

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