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默沙东糖尿病药物奥格列汀(Omarigliptin)百公斤级生产工艺再开发

http://www.cphi.cn   2017-08-31 09:45 来源:CPhI制药在线 作者:云天

默沙东新的研究,开发了一条糖尿病药物奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的高效合成路线,该路线总收率高(50%),手性控制效果好(ee值高)。新的研究为奥格列汀(Omarigliptin)不断增长的市场供应需求提供了强有力的保障。

       糖尿病是一种在全球范围快速增长的流行病,据统计,2015年全球患有糖尿病的人多达4.15亿,且这一数字在2040年可能会增长到6.4亿。进一步统计显示,2015年全球因为糖尿病及其并发症死亡的人数多达500万,是全球死亡的主要原因之一。

捷诺维(sitagliptin)及奥格列汀(Omarigliptin)结构式

       图一 捷诺维(sitagliptin)及奥格列汀(Omarigliptin)结构式

       近来,药物研究人员开发了多类2型糖尿病药物的治疗选择,比如DPP-4抑制剂、GLP-1类似物以及SGLT2抑制剂。Januvia(sitagliptin,捷诺维)是第一获FDA批准的一线DPP-4抑制剂,给药频率为一天一次。由于DPP-4在临床上取得的显著效果,吸引了全球诸多糖尿病药物开发人员的关注,现有的主要开发方向是寻找长半衰期的DPP-4抑制剂,从而降低药物的副作用。奥格列汀(Omarigliptin)就是在这种环境下开发出来的重磅DPP-4抑制剂,该药物分子是一种长效DPP-4抑制剂,治疗2型糖尿病的给药频率为一周一次,该药物2015年已成功在日本上市。

当前奥格列汀(Omarigliptin)工业化生产工艺路线

       图二 当前奥格列汀(Omarigliptin)工业化生产工艺路线

       图二所示是现存的奥格列汀(Omarigliptin)工业化生产工艺路线,该工艺以廉价的二苯亚甲基甘氨酸甲酯9为初始原料,以高手性控制、高产率及百公斤级的规模得到了奥格列汀。但研究人员指出,虽然该工艺高效实用,仍然有改进的空间。具体来说,工艺开发人员希望可以通过改进,减少保护基的使用。处于该考虑,研究人员对关键中间体4的合成进行了重新设计。

奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的合成再设计

       图三 奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的合成再设计

       如图三所示,研究人员预计关键中间体4可以通过化合物11通过硝基还原并Boc保护氨基得到;而化合物11可由化合物12通过硼氢化氧化反应得到;化合物12可以由化合物14与丙 烯 醛缩合得到;化合物14可由原料15经不对称Henry反应得到。根据这一设计,研究人员对奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的合成进行了逐步探索。

中间体14制备配体筛选

       图四 中间体14制备配体筛选

       首先,研究人员对中间体14的合成条件进行了筛选,如图四所示,研究人员筛选了10余种手性配体,结果发现手性配体L6可以取得较高的ee值(88%)。

中间体14的合成

       图五 中间体14的合成

       进一步的条件筛选,研究人员发现在图五所示的条件下,可以以92%的产率得到化合物14,ee值也高达93%。

一锅法

       图六 中间体12a的"一锅法"合成

       接着,研究人员采用图六所示的"一锅法"合成了手性化合物12a,ee值高达99%。

图七 关键中间体4的最终合成

       图七 关键中间体4的最终合成

       得到中间体12后,通过硼氢化氧化反应可得到化合物11,然后在Raney-Ni催化的氢化还原条件下还原化合物11中的硝基得到氨基化合物后经Boc保护即可得到关键中间体4,。然后经现有的工业化生产路线即可得到目标产物奥格列汀(Omarigliptin)。

       总的来说,默沙东新的研究,开发了一条糖尿病药物奥格列汀(Omarigliptin)关键中间体4的高效合成路线,该路线总收率高(50%),手性控制效果好(ee值高)。新的研究为奥格列汀(Omarigliptin)不断增长的市场供应需求提供了强有力的保障。

       主要参考:Peng F, Chen Y, Chen C, et al. Asymmetric Formal Synthesis of the Long-acting DPP-4 Inhibitor Omarigliptin[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2017.

       

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