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前世今生:辉瑞退市ADC药物的荣耀回归之路

http://www.cphi.cn   2017-09-04 09:51 来源:CPhI制药在线 作者:Tang

2017年09月01号,FDA再度批准辉瑞ADC药物Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)上市,文章梳理了曾经全球首款ADC药物Mylotarg获批退市之路,并对此次重新获批的临床核心数据做了分享。

       曾经的全球第一款ADC,经历冰与火的历练后荣耀回归!2017年09月01号,FDA再度批准辉瑞ADC药物Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)上市,获批用于CD33阳性新诊断急性骨髓性白血病(AML)的成人患者以及初治无效2岁及以上CD33阳性AML患者。至此,Mylotarg涅槃重生。文章梳理了曾经全球首款ADC药物Mylotarg获批退市之路,并对此次重新获批的临床核心数据做了分享。

冰与火之歌

       一.Mylotarg的涅槃重生

       急性髓系白血病发病危急,病情进展快,疾病领域还有很大的医疗需求,该款抗体偶联药物由CD33的单克隆抗体gemtuzumab及细胞毒 药物卡其霉素( calicheamicin ) 组成。药物给众多成人和儿童白血病患者带来了新的治疗方案,目前,全球共计4款ADC药物上市,辉瑞一家拥有两款ADC药物。

       2004年,Wyeth启动的Mylotarg上市后验证性III期研究 SWOG 106中,鉴于安全性问题及差强人意的临床收益,2010年06月,Mylotarg自主撤市。

       撤市后,Mylotarg并没有被雪藏,降低其使用剂量后,重新进行总计5项临床试验。其中,辉瑞公司联合法国白血病协会(Acute Leukemia French Association,ALFA)重新开展一项临床III期研究ALFA-0701,成为支持药物再次获批的核心数据,5项研究细节可见下表:

临床试验

试验设计

临床结果

MRC AML15

诱导化疗加或不加Mylotarg 3mg/m2. 113例患者入组,<60岁初诊患者。

化疗组

Mylotarg

CR 83%

死亡率 6%

5年总生存率 51%

CR 82%

死亡率 7%

5年总生存率 79%

MRC AML16

诱导化疗加或不加Mylotarg 3mg/m2. 115例患者入组,51-84岁初诊患者。

化疗组

Mylotarg

复发率(中位随访30月):76%

3年总生存率 20%

CR及死亡率无差异

复发率(中位随访30月):68%

3年总生存率 25%

CR及死亡率无差异

ALFA-0701

诱导化疗加或不加Mylotarg 3mg/m2. 271例患者入组,CD33阳性的新诊断AML成人患者。

化疗组

Mylotarg

中位无事件生存期:9.5月

CR及死亡率无差异

中位无事件生存期:17.3月

第2年总生存率 获益

CR及死亡率无差异

AML-19

标准化疗,或Mylotarg 治疗237名新诊断的AML患者,他们不能耐受或选择不接受加强化疗。

化疗组

Mylotarg

中位总生存期:3.6月

中位总生存期:4.9月(HR=0.69 [95%CI: 0.53,-0.90], p=0.05)

MyloFrance-1.1

单疗程Mylotarg治疗。57名CD33阳性一次复发的AML患者

完全缓解率 26%

中位缓解时间 11.6月

 

       药物调整剂量后,在总生存期收益是明显的,FDA基于以上临床核心数据,批准药物再次上市,并将肝损伤列为黑框警告。

       二.Mylotarg的"冰"与"火"之歌

       "火"之歌

1

注:图片引用自Bross P F, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary: Gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia (vol 7, pg 1490, 2001)[J]. CLINICAL

       2000年05月17日,FDA加速批准Mylotarg用于60岁以上复发的CD33阳性AML患者,药物上市引起全球关注,成为全球首款抗体偶联药物。1991年,药物Mylotarg开始由惠氏制药及celltech联合开发,初始临床方案中,Mylotarg使用剂量为9mg/m2,药物在三个II期临床单臂试验(study 201,202,203)中取得30%总反应率(包括完全缓解及血小板不完全恢复的完全缓解),药物凭借此数据获的加速批准,同时肝损伤列为黑框警告。数据总结如下:

2

注:数据引用自Bross P F, Beitz J, Chen G, et al. Approval summary: Gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia (vol 7, pg 1490, 2001)[J]. CLINICAL

 

       "冰"之歌

       Mylotarg加速批准之后,公司开始开展验证性临床试验,这其中包含数个II/III期临床试验,西南肿瘤协作组(SWOG)开展的SWOG S0106是其中一个备受关注的,旨在评价Mylotarg联合化疗能否提高标准化疗的生存期,然而实验并未达到主要重点,因较高死亡率而停止,Mylotarg启动撤市程序。主要临床数据如下:

SWOG S0106,III期

柔红霉素(60mg/m2)+阿糖胞苷

柔红霉素(45mg/m2)+阿糖胞苷+Mylotarg(6mg/m2

患者招募

627名18-61岁初治AML

死亡率

1.4%

5.7%

完全缓解率,无复发生存期,总生存期

二者无差异

       Mylotarg联合化疗组没有显示出临床获益,但是安全性问题严重, 该试验终止,2010年06月FDA要求药物退市。此次试验中,Mylotarg剂量可能需要进一步降低,柔红霉素在实验组与对照组中剂量具有差异,这为以后的临床试验也给出了改进的方向。

       Mylotarg的再次上市经历了艰难的冰火两重天的历练,经过降低Mylotarg用量,这让Mylotarg毒性进一步降低,获得较好的临床收益,成为首款针对CD33的AML治疗方法。

       

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