• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会议

热搜关键词: >>

您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> 基因泰克Ipatasertib (GDC-0068)新型多公斤级制备工艺开发

基因泰克Ipatasertib (GDC-0068)新型多公斤级制备工艺开发

http://www.cphi.cn   2017-09-04 10:05 来源:CPhI制药在线 作者:云天

基因泰克的研发人员经过条件优化,成功开发了一条新型的Ipatasertib多公斤级合成工艺,该工艺产率高、手性控制效率高,是一条较原有工艺更适应于工业化规模化生产的Ipatasertib合成工艺路线,为Ipatasertib的市场工艺提供了有效保障。

       AKt又称蛋白激酶B(PKB),在细胞的生长、繁殖、生存及凋亡中起关键作用。Ipatasertib (GDC-0068)是由基因泰克公司开发的一款新型AKt抑制剂,该药物作为转移性去势抵抗性前列腺癌及三阴性乳腺癌的治疗药物已经进入临床三期研究阶段。Ipatasertib的结构式如图一所示,是由手性二环嘧啶2及α芳基取代的β氨基酸3两个片段通过酰胺键组成。由于该药物临床上表现出的对癌症的优秀治疗效果,为满足其不断增长的研发及未来的市场需求,基因泰克的研究人员一直在致力于开发Ipatasertib的高效合成工艺。

Ipatasertib药物分子组成

       图一 Ipatasertib药物分子组成

       中间体4的初始工艺如图二所示,该工艺以R三酯化合物5为原料,首先与醋酸甲脒缩合并经POCl3进行氯代得到化合物6;而后与碘化钠作用得到碘代物7,然后经N-Boc-哌嗪取代及氢氧化锂水解得到化合物9a,9a与N-甲氧基-N-甲基盐酸盐缩合得到winreb酰胺化合物9b,该化合物在格氏试剂作用下关环得到中间体4。

中间体4的初始工艺

       图二 中间体4的初始工艺

       以上工艺虽然已经实现了百公斤级地得到中间体4,但仍然存在诸多可改善的地方:1.原料5是通过生物合成,而该原料的生物合成需要长达5天的时间;2.芳环上Finkelstein卤素交换反应需要使用大大过量的NaI。因此,考虑到原子经济性及成本,研究人员对中间体4进行了再次工艺开发。

中间体4工艺改进

       图三 中间体4工艺改进

       中间体4的工艺改进如图三所示,新的工艺改用了氰基化合物10为原料,与丙二酸二甲酯缩合后得到消旋化合物rac-11,而后通过酶作用得到单一手性的化合物(R)-11;化合物11与醋酸甲脒缩合并氯代、溴代得到化合物14,;然后,化合物14与N-Boc-哌嗪缩合得到化合物15,该化合物在格氏试剂作用下得到中间体16,中间体16有多种条件可以简单地转化为中间体4。

片段2的合成

       图四 片段2的合成

       对于还原中间体4中的羰基得到片段2,研究人员筛选了多种条件(图四)。经过筛选,研究人员发现图四所示entry 4的优秀还原条件,dr可达99.5:0.5。

烯胺还原优化

       图五 烯胺还原优化

       接下来,研究人员对化合物18还原得到化合物3的条件进行了筛选。如图五所示,化合物18在钌催化剂条件下,er值最高可达98.8:1.2。化合物3经乙醇钠作用可得到羧基钠化合物3a。

Ipatasertib的最终合成

       图六 Ipatasertib的最终合成

       成功优化得到片段2及3a之后,研究人员让二者缩合得到化合物19,然后在盐酸作用下脱去Boc保护基,最后经重结晶、溶解、喷雾干燥得到目标化合物Ipatasertib。

       总而言之,基因泰克的研发人员经过条件优化,成功开发了一条新型的Ipatasertib多公斤级合成工艺,该工艺产率高、手性控制效率高,是一条较原有工艺更适应于工业化规模化生产的Ipatasertib合成工艺路线,为Ipatasertib的市场工艺提供了有效保障。

       主要参考:《Asymmetric Synthesis of Akt Kinase Inhibitor Ipatasertib》

       

版权所有,未经允许,不得转载。

市场动态更多 >>
主编视角更多 >>
热门标签更多

投稿合作联系方式: Emily.yan@ubmsinoexpo.com 021-33392274

地址:上海市襄阳南路218号现代大厦8楼 200031

分享
CPhI 网上贸易平台: CPhI.cn| En-CPhI.cn| CPhI-Online.com
客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00) 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息
关于我们| 联系我们| 服务条款| 安全与隐私| 知识产权政策| 友情链接| 站点地图| xml地图| 供应商大全| cas号查询
2006-20 上海博华国际展览有限公司版权所有(保留一切权利)ICP备05034851 沪公网安备 31010402000471号