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大数据分析1980–2014年全球药剂研究进展

http://www.cphi.cn   2017-09-06 09:38 来源:CPhI制药在线 作者:潇潇雨

目前的研究从最近几十年的全球视角对药物制剂领域进行了全面系统的分析。药物研究的重点从传统技术转向高级药物传递系统。大数据分析(例如专利,临床试验和产品)可进一步帮助我们深入了解药物制剂领域。

       药剂学作为药学的重要学科,是一门研究药物制剂剂型的基本理论、处方设计、生产工艺、合理应用以及药物制剂剂型和药物的吸收、分布、代谢及排泄关系的综合技术科学。事实上,现代药物传递系统只有60年的历史。1952年,SmithKline Beecham开发了第一款具有Spansule技术的缓释制剂,该技术能持续12小时释放药物。之后,众所周知,现代药物传递系统(DDSs)会影响药物的疗效。表1列出了具有里程碑意义的药物传递系统相关事件。

药物传递系统

       最近澳门大学中华医药研究院欧阳德方教授团队的一份研究报告《Big data analysis of global advances in pharmaceutics and drug delivery 1980–2014》探讨了药物传递系统的历史,并将现代药物传递技术分为两代。从1950年到1980年,开发了第一代(1G)口服和透皮控释制剂,如渗透泵片和透皮贴剂。1980年到2010年的第二代(2G)被认为是先进的药物递送系统,如脂质体,可生物降解的乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)微球,纳米颗粒和吸入胰岛素。然而,第二代技术确不是太成功,因为市场产品太少。自从新型药物技术和药物传递系统快速发展,过去三十年来,药物传递系统领域的出版物出现了暴涨。

       下面将对全球药物传递相关的出版物进行总体统计和分析。

1980年至2014年药剂学出版物年度数量。

       图1. 1980年至2014年药剂学出版物年度数量。蓝柱代表年度刊物数量。红线代表年度累积出版物数量。

       年度出版物数量分析

       本研究共涉及111 461篇出版物和3242篇药剂学和药物传递相关的高引用出版物。如图1所示,出版物数量从1980年的1585篇到2013年的6111篇。此外,自2000年以来,这一领域的出版物数量显著上升。数据分析显示出版类型包括"研究论文"(81%),综述论文(8%)和其它(11%)。然而,高引用出版物中评论文章占42%,表明评论文章有更多的引用。

年度出版物

       主要国家分析

       表2列出了十大高产国家和机构。如表2所示,前十大国家出版了84%以上的论文。日本以26.08%的全球份额对药学文献贡献最多,其次是美国(24.77%),英国(7.43%)和中国(6.10%)。然而,美国占有近一半的高引用出版物,其次是日本(11.17%)和德国(9.71%)。除日本外,这些主要国家的出版数量每年都在增长。日本在2000年以前排名第一,之后被美国超越。原因是日本在1995年以后出现稳定下滑。有趣的是,自2000年以来,中国的药物出版物数量出现了最大的增长。然而,中国并没有出现在高引用的十大国家里。

       主要机构分析

       表2显示了制剂领域活跃机构十强。最有生产力的机构是伦敦大学,产出了1891篇。此外,辉瑞(1741),葛兰素史克(1070)等国际制药巨头也排在前十,表现出较强的研发能力。此外,普渡大学拥有最多的高引用出版物(56),其次是犹他大学(48)和柏林自由大学(44)。

制药领域的全球知识协作模式

       图2. 制药领域的全球知识协作模式

 

机构协作网

       图3.机构协作网

       知识协作网

       制药领域的全球知识协作模式如图2所示,白点为作者单位,彩色线条为合作网。虽然制药研究广泛分布在世界各地,但研究合作主要位于美国,欧洲和亚洲。美国和欧洲之间的合作比亚洲国家更加紧密。澳大利亚比亚洲其它国家与美国和欧洲的合作更多。图3表示机构协作网。节点大小与出版物数量有关,而节点链接则代表机构合作。具有相同圆圈颜色的机构具有类似的研究主题。显然,普渡大学拥有最多的高引用出版物,是合作中最活跃的机构。此外,麻省理工学院和哈佛大学也是优秀的合作机构。

药剂学

       药剂学研究前沿转变

       通过两种方法对研究前沿进行分析:文献共同引用网分析和爆发关键词检测。一方面,高引用出版物的共同引用网揭示了最为活跃的研究课题和研究进展。从1980年到2014年,确定了13个主要研究课题,并列在表3中。另一方面,使用关键词分析确定研究重点和研究前沿。表4显示了最强引用的爆发关键字。时间间隔为蓝线,关键字爆发周期被标记为红线。关键词爆发强度更高意味着在这个研究领域更加活跃。例如; 2011年至2014年爆发期间的"纳米颗粒",关键词强度值最高达331.08。

       表4

       从表4可以清楚地看出,1993年以前的主题主要集中在常规制药技术(如固体分散体,前药,渗透性,代谢和生物利用度)和生物药(如疫苗,肽和胰岛素)的制备和性质。然而,1993年以后,先进的药物传递系统及相关应用已引起更多关注,如脂质体,微囊,纳米颗粒等。结果表明,1980年至2014年间的制剂研究逐渐从传统制药技术转移到先进的药物传递系统。

       药物传递的历史和未来

       1950年至1980年的第一代技术集中在口服和透皮剂型的基础药物释放机制。从1950年到1980年,大多数口服和透皮给药系统通过对物化性质的了解开发出了成功的产品。被称为"物理药学之父"的Takeru Higuchi在这一领域做出了开创性的贡献。另外,由Alejandro Zaffaroni创立于1967年的ALZA公司在控释领域有很大影响力。ALZA带来了设计控释药物递送系统的工程学和机械学理念,如渗透泵片,透皮递送和眼部治疗系统。

       20世纪80年代,胃肠道(GI)吸收机制和生物利用度引起了更多的关注,这可以被认为是1G和2G两代传递系统之间的过渡期。自20世纪80年代以来,科学家更加重视制剂策略(如无定形固体分散体和前药),吸收机制(如渗透性)及体内药代动力学(如生物利用度和代谢)。固体分散体是一种广泛使用的方法,用于提高水不溶性药物的溶解度、溶解速率和生物利用度。前药是另一个关键的制剂策略,通过酶和/或化学方式将生物可逆分子转化为活性母体药物,从而达到所需的药理作用。对于胃肠道吸收机制,人们发现人肠上皮(Caco-2)细胞的药物渗透系数与人口服药物吸收有很好的相关性。之后,建立了BCS分类。现在,Caco-2细胞单层被广泛用于肠吸收药物渗透性的典型模型。

       随着1973年发明重组DNA技术,蛋白质药物和疫苗的发展出现显著增长。第一个重组蛋白药物 - 人胰岛素,于1982年获得批准。之后,数十种蛋白类和肽类药物和疫苗在全球上市销售,这些新的生物分子也对制剂技术提出了更高的要求。

       后来一些先进的药物传递技术(如脂质体,纳米颗粒和基因传递技术)的出现了,标志了第二代药物传递系统的开始。例如,在20世纪60年代中期发明了脂质体,第一个脂质体产品Doxil在1995年被FDA批准上市。目前,已有15个FDA批准的脂质体或脂质制剂。

       从1993年到2014年,有两个热门研究领域,包括癌症的纳米载体(例如纳米颗粒和聚合物胶束)和基因传递技术。理论上,纳米级药物传递系统如脂质体、纳米颗粒或胶束都具有很大的潜力,纳米技术的出现也为诊断或成像材料等提供了新的机会。在过去30年中,用于克服基因传递生物学障碍的许多技术已经开发出来。这些方法主要有物理方法、病毒载体和非病毒载体,但每种方法都有自己的局限性,等待着科学家去解决。

       未来的药物研究应结合不同学科(如材料科学,工程学,生物学,生理学和计算机科学)来克服新的药物传递系统的物理化学和生物学障碍。随着计算机和IT技术的飞速发展,将计算机建模、大数据和人工智能技术整合到药物制剂的开发中或许将彻底改变制剂的开发模式,这被称为"计算药剂学"。应该永远记住,药物传递技术的最终目标是为患者开发适合临床使用的产品。

       结语

       目前的研究从最近几十年的全球视角对药物制剂领域进行了全面系统的分析。年度出版物数量在过去三十年中稳步增长。日本对医药出版物的贡献最大,而1995年以后则呈现持续下降的趋势。美国占有最多的高引用出版物。伦敦大学是排名第一的高量产机构,而辉瑞和葛兰素史克公司则引领制药行业。药物研究全球化格局下的研究机构主要位于美国,欧洲和亚洲。美国和欧洲之间的合作比亚洲地区更加紧密。药物研究的重点从传统技术转向高级药物传递系统。大数据分析(例如专利,临床试验和产品)可进一步帮助我们深入了解药物制剂领域。

       参考文献:Drug Discov Today. 2017 Aug;22(8):1201-1208. 《Big data analysis of global advances in pharmaceutics and drug delivery 1980–2014》 作者:澳门大学中华医药研究院欧阳德方教授团队

       

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