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安全无毒的两性融合抑制剂aUY11合成新工艺开发

http://www.cphi.cn   2017-09-13 09:28 来源:CPhI制药在线 作者:云天

aUY11是一款新型RAFI核苷类两性融合抑制剂,为了进行更多的开发试验,比如进行动物模型试验,需要达到多克级规模,由此对合成工艺提出了更高的要求。因此,最近研究人员对aUY11的合成工艺进行了新的开发。

       《美国科学院院刊》曾刊文指出,第5位具有大芳环的尿嘧啶类小分子化合物是有效的刚性两亲融合抑制剂(RAFIs),该类抑制剂可有效抑制包膜病毒。而研究证明,在这类化合物中,具有二萘嵌苯结构(具有五个环的芳香烃)的RAFI核苷最具效力,半数抑制浓度IC50值可达0.2μM到0.005μM。

aUY11结构式

       图一 aUY11结构式

       aUY11(图一,1)是一款新型RAFI核苷类两性融合抑制剂,现有研究证明,该抑制剂可有效抑制包括HSV-1、流感病毒以及HCV在内的包膜病毒的繁殖。而且,细胞活性培养实验发现,aUY11无细胞毒性,甚至不会抑制细胞的生长,也就是说,这是一款无副作用的安全包膜病毒抑制剂。

       但遗憾的是,迄今为止,关于aUY11的合成工艺报道仅有1次,且需要使用昂贵的原料3-ethynylperylene,而且工艺路线中存在中间体极性大、溶解性差等多种问题,这导致了该路线只能以200mg的规模得到目标产物aUY11,后两步总产率仅为21%。而为了进行更多的开发试验,比如进行动物模型试验,需要达到多克级规模,由此对合成工艺提出了更高的要求。因此,最近研究人员对aUY11的合成工艺进行了新的开发。

aUY11合成新工艺

       图二 aUY11合成新工艺

       研究人员开发的最新aUY11合成工艺如图二所示,在新的工艺中,研究人员使用了叔丁基二甲基硅基(TBDMS)作为保护基来同时保护糖苷上的三个羟基。如图二所示,研究人员使用化合物2为原料,首先通过碘代反应得到碘代化合物3,产率82%;然后使用叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基得到化合物4;化合物4可在是三苯基膦吧及碘化亚铜催化下与炔基化合物发生sonogashira偶联反应得到可溶性的化合物5(这一改进成功避免了之前工艺中sonogashira偶联反应产物溶解性差,难以纯化等问题)。最后,前体化合物5在三乙胺三氢 氟 酸盐作用下脱去硅保护基即可成功得到目标产物aUY11。通过这一改进,最后两步的产率高达79%,远高于原有工艺的21%,且单次生产量也足足提高了25倍。

       总而言之,研究人员通过新的开发,最大限度地避免了aUY11原有工艺中sonogashira偶联反应产物溶解性差的问题,成功开发了一条包膜病毒抑制剂aUY11的新型合成工艺,该工艺单次生产可达多克级,总产率高达54%。这为aUY11的后续研究开发提供了更大的保障。

       主要参考:

       1. Vincent M R S, Colpitts C C, Ustinov A V, et al. Rigid amphipathic fusion inhibitors, small molecule antiviral compounds against enveloped viruses[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107(40): 17339-17344.

       2.Chistov A A, Kutyakov S V, Guz A V, et al. Improved Large-scale Synthesis of 5-(Perylen-3-ylethynyl)-arabino-uridine (aUY11), the Broad-Spectrum Antiviral[J]. Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(4): 377-381.

       

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