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遭遇最大危机?!中国首个有望海外上市中药复方丹参滴丸还要再做一个Ⅲ期临床

http://www.cphi.cn   2017-09-14 09:49 来源:CPhI制药在线 作者:菜菜

近日,天士力发布复方丹参滴丸(T89)美国FDA新药申报可行性会议情况,会议主要结果为:天士力需要一个再次验证6周统计显著的Ⅲ期临床,以满足新药申请。这可以说是复方丹参滴丸启动美国IND申请以来遭遇的最大危机了。

       写在前面:作为一个药学人,笔者认为药物研发最奇妙的就是不到最后一刻,永远没人知道研发药物的命运如何。

       近日,天士力发布复方丹参滴丸(T89)美国FDA新药申报可行性会议情况,会议主要结果为:天士力需要一个再次验证6周统计显著的Ⅲ期临床,以满足新药申请。这可以说是复方丹参滴丸启动美国IND申请以来遭遇的最大危机了,毕竟就在去年12月,复方丹参滴丸美国Ⅲ期临床试验结果公布后,业内人士普遍认为该药将很快成为中国首个在海外上市的复方中药。为何还需要一个验证性临床?再开展一个Ⅲ期临床需要多久?到底能不能成为国内首个海外上市的复方中药呢?带着这些疑问,笔者详细讲述一下复方丹参滴丸的来龙去脉。

天士力发布复方丹参滴丸

       探索出一条独特的中药国际化路线

       复方丹参滴丸是天士力旗下的一款复方中药,主要成分是丹参、三七、冰片,具有活血化瘀、理气止痛的功效。天士力自1996年就启动复方丹参滴丸用于治疗稳定性心绞痛的FDA临床研究申请(IND),稳定型心绞痛是指由于冠状动脉供血不足,发生急剧、暂时的心肌缺血缺氧,引起阵发性、持续时间短暂的前胸压榨性疼痛,目前最常用的检测方法为Bruce 运动平板试验。

       由于中药滴丸剂在FDA新药申报中尚属首次,因此天士力与FDA密切沟通协调,探索出一条独特的中药国际化之路,有业内人士将其申报之路分为寻找路径、构划路径、优化路径/创新标准三个阶段,如下图所示。

       复方丹参滴丸探索国际化之路

中药国际化路线

       Ⅲ期临床未达到主要临床终点(4周)

       复方丹参滴丸进行III期临床试验前在FDA拿了特殊许可协议(SPA),因此其试验方案(分组、对照、评价指标等)符合FDA的注册要求,只要完成III期临床就可以递交NDA,Ⅱ、Ⅲ期临床试验进度情况如下:

Ⅲ期临床未达到主要临床终点

       复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验4周时达到显著差异,6周未达到显著差异,所以天士力选择4周作为主要临床终点,而III期临床结果正好相反,4周未达到显著差异,6周达到显著差异,主要数据如下表所示:

       Ⅱ期临床试验主要情况

Ⅱ期临床试验主要情况

       Ⅲ期临床试验主要情况

Ⅲ期临床试验主要情况

       再加一个验证六周统计显著Ⅲ期临床成功的可能性

       天士力此次与FDA沟通的一个主要结果就是需要一个再次验证6周统计显著的临床试验,以满足美国 FDA 新药申报需两个临床试验同时满足p<0.05 的要求。前路漫漫,笔者认为正面消息有以下几点:1、FDA并没有否定Ⅲ期临床试验结果,6周统计学显著的结果 FDA 是认可的,因此需要补充一个6周验证性临床,把主要临床终点改成6周;2、造成Ⅲ期临床4周指标统计学不显著的原因很可能是不可控的,毕竟临床试验的统计学显著受到多方面的影响,尤其是复方中药的临床试验设计为全球首例;3、后续要做的新试验相比之前全球多中心的Ⅲ期范围更小,设计更简单,入组病例约为300人左右,大约在1年左右完成。负 面 消息也如下:1、Ⅱ、Ⅲ期主要临床终点不同,因此再来一个验证性临床能否成功充满了未知数;2、由于复方中药自身的属性,即使临床试验成功,还需要向FDA证明质量可控,并且能够通过一些量化分析工具监控(注:FDA批准药物主要依据三点:安全、有效、质量可控)。

       题外话:将近20年的申报之路,复方丹参滴丸还没能够走到上市这一步,不可谓不辛苦。这让笔者想到所有药学人,我们专业是坑爹的,我们薪水是不高的,我们学院是最不受重视的,但是请和笔者一样相信,道路是曲折的,前途是光明的,祝愿中药早日走出去。

       

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