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浅谈除菌滤器完整性

http://www.cphi.cn   2017-09-30 10:05 来源:CPhI制药在线 作者:知行

与微生物培养基不同的是,细胞培养基因其热不稳定性不能采用加热灭菌除菌,可采取过滤技术去除污染的微生物以达到灭菌要求。笔者从细胞培养的视角对除菌滤器进行了概括,并根据自身经验提出些见解,如有错误还忘指正。

       除菌

(来源于网络)

         制药企业,新药或是仿制药,无菌要求是药物生产过程中最基本也是最重要的条件。新版GMP中提到"无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌。对热不稳定的产品,可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。"

       细胞培养作为实验室最常见和最基本的实验,却不是简单的实验。细胞过程中,影响细胞生长状态及产品质量的因素很多,其中培养基是最重要的一环。与微生物培养基不同的是,细胞培养基因其热不稳定性不能采用加热灭菌除菌,可采取过滤技术去除污染的微生物以达到灭菌要求。笔者从细胞培养的视角对除菌滤器进行了概括,并根据自身经验提出些见解,如有错误还忘指正。

       FDA对除菌滤器的要求:

       FDA对于除菌级过滤器的定义为:"一个除菌级过滤器必须是当以>107cfu/cm2假单胞菌(Brevundimonas diminuta) 进行挑战时下游滤出液无菌的过滤器。"FDA对滤器的孔径大小没有要求,只要达到"下游滤出液无菌"即可,通常采用的为0.2um级的膜。

       除菌滤器使用时必需进行完整性测试,以确保滤器自身的完整性、滤器正确安装及过滤系统达到验证性能。FDA技术报告26版指出"现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试"。FDA对无菌过滤工艺的指南"正常情况下,滤器应在过滤前,即组装好后,且灭菌后进行完整性测试。更重要的是,在过滤后对滤器进行完整性测试,从而查看滤器是否泄漏和膜已破损。"

       除菌滤器使用前完整性测试可在灭菌前测试,但FDA更推荐灭菌后测试。

       完整性测试类型:

       除菌滤器完整性测试类型分为破坏性测试(细胞挑战测试,或微生物测试)和非破坏性测试。破坏性测试一般是由供应商完成的,其目的是确定该滤器是除菌级滤器,测试方法即为FDA对除菌级过滤器的定义。而用户一般只需要进行非破坏性测试即可,此外供应商也需进行非破坏性测试。

       完整性测试方案分为:离线手动检测、离线自动检测、在线手动检测和在线自动检测。与自动检测相比,手动检测的灵敏度低、重复性差且下游污染风险大,而且完整性测试仪的普及,手动检测正在被淘汰。选择离线还是在线检测,区别在于滤器转移及与设备连接过程中的污染和损坏风险。小编认为如果将这两个风险点控制住(管路的无菌焊接或无菌对接),相比在线检测,离线检测更为简便实用。

       非破坏性测试包括泡点、扩散流和水侵入,泡点和扩散流适用于亲水滤芯的完整性测试,疏水滤芯一般采用水侵入方法测试。虽然泡点及扩散流也可用于疏水滤芯的测试,但由于测试过程中会引入有机溶剂而很少采用。

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       完整性测试原理:

       采用泡点或前进流对亲水滤器测试时,有个前提条件--滤器的完全润湿。滤器完整性测试是否通过一方面就在于滤器的润湿程度,笔者曾深受其苦,滤器完整性测试前进行润湿原原因在于其原理。

       完整性测试的原理基于毛细管模型,滤膜被完全浸湿后,液体在表面张力的作用下保留于滤膜内部,若想将液体挤出则需要施加一个气体压力。克服表面张力将膜孔内液体完全挤出时所需的最小压力,即为泡点压力。滤器孔径越小,所需泡点压力越大。

泡点模型

       泡点模型(图片来源:网络)

       泡点测试适用于膜面积小的滤器,对于膜面积较大的滤器,由于其较大的扩散流会影响的泡点压力的判断,推荐采用前进流方法测试。滤器完全浸湿后,通入低于泡点压力的气体,压力作用下气体在液膜中会通过"扩散"透过液膜,即可在下游检测到一个气体流量。无论是泡点还是扩散流测试,其测定参数及判断标准一般都由供应商提供。

扩散流

       扩散流(图片来源:网络)

       压力衰减测试(压力保持测试)向滤器通入一定压力的气体,且在检测过程中隔离上游检测腔体体积,通过测量单位时间内压力衰减值,反映通过滤器的全部前进流量(扩散流、开放孔穿透流量)。与前进流测试结果流量值相比,压力衰减的测试结果压力值不直观,因此膜面积较大滤器常采用前进流进行测试,而压力衰减法往往用于反应器等容器的气密性检测。

       以上为亲水滤器的完整性检测,对疏水性滤器(空气滤器)推荐采用水浸入法。与泡点相反,水浸入法测定的是将水挤入疏水膜孔的最小压力,原理类似。

       参考来源:

       1. https://wenku.baidu.com/view/baaba2b384254b35effd340d.html

       2. https://wenku.baidu.com/view/773db5dfce2f0066f5332243.html

       3. 《除菌过滤器完整性检测及风险评估》

       4. 《FDA对无菌过滤的认证要求》

       

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