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百时美施贵宝(BMS)研发JAK3,成就高效、高选择性共价抑制剂

http://www.cphi.cn   2017-10-09 11:22 来源:CPhI制药在线 作者:云天

两面神激酶(JAKs)在免疫系统的调节中发挥着重要作用。目前,已有风湿性关节炎药物托法替尼(tofacitinib)以及骨髓纤维化药物

  两面神激酶(JAKs)在免疫系统的调节中发挥着重要作用。目前,已有风湿性关节炎药物托法替尼(tofacitinib)以及骨髓纤维化药物鲁索替尼(ruxolitinib)两大JAK抑制剂,而且还有多种JAK抑制剂已经进入临床研究阶段。JAKs家族有四大成员:JAK1、JAK2、JAK3以及酪氨酸激酶2(TYK2),每一个都可与相应的细胞因子或生长因子结合受体;其中,JAK3与白细胞介素2、4、7、9、15及21等多种细胞因子相关,是多种疾病的治疗靶标,开发JAK3抑制剂也是目前药物研究的一大热点。

图一 FDA批准的JAK抑制剂

  图二中化合物3、4是由百时美施贵宝开发的两种JAK3可逆、高效、选择性抑制剂。百时美施贵宝的研究人员认为,这两个化合物具有巨大的药物开发潜力,因此,在新的研究中,研究人员以这两个化合物为基础设计合成了一系列新型JAK3选择性共价抑制剂,以在对化合物3、4进行进一步的开发同时,探讨JAK3可逆与不可逆抑制剂的优缺点。

图二 可逆性JAK3抑制剂

  图三所示是化合物3的类似物合成工艺,该工艺以吡啶化合物5为初始原料,首先与氨基化合物缩合得到化合物6,化合物6进一步与苯胺缩合得到化合物7,然后经催化氢化反应还原化合物7中的硝基得到化合物8;最后,化合物8与酰氯化合物反应即可得到目标化合物9a、9b。

图三 化合物3类似物合成工艺

  在对化合物9a、9b进行抑制活性评价中,研究人员发现,具有共价受体的化合物9a具有强效、高选择性的JAK3抑制活性。

图四 化合物4类似物13a的合成工艺

  接着,研究人员采用图四所示工艺路线合成了化合物4的类似物13a。如图四所示,研究人员采用化合物10为起始原料,与氨基化合物缩合得到11后,催化氢化还原硝基得到化合物12,而后与酰氯缩合即可得到化合物13a。

图五 抑制剂对JAK家族的构效关系研究

  此外,研究人员采用与13a相同的合成路线,合成了13b-13g一系列共价抑制剂,并对这些化合物对各个JAK激酶的抑制活性进行了评价(图五)。

图六 化合物13对JAK3的选择性抑制作用

  经过系统的抑制活性评价,研究人员发现化合物13a具有高效、高选择性的JAK3抑制作用(IC50低至1.3nM),而对JAK1、2及TYK2的IC50分别为1700、2000、2000,远远高于对JAK3的IC50值。

  新的研究,百时美施贵宝找到了化合物9a及13a两个极具药物开发价值的强效、高选择性JAK3共价抑制剂。百时美施贵宝的研究人员指出,介于9a及13a的巨大药物开发潜力,他们将在这两个不可逆抑制剂基础上继续开发,以最终找到最为优秀的不可逆、强效高选择性的JAK3抑制剂。

主要参考:《Discovery of highly potent, selective, covalent inhibitors of JAK3》

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