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昼夜生物钟获2017年Nobel生理学或医学奖,其对人类免疫学影响意义何在?

http://www.cphi.cn   2017-10-11 10:08 来源:CPhI制药在线 作者:Tumour

在历史的长河中,每一个Nobel生理或医学奖都对人类抵御疾病方面做出了巨大的推动和贡献,昼夜生物钟的发现,从目前来看,研究多集中在对人类肥胖、衰老和免疫学的理解和应用。在免疫反应中对昼夜节律更好的理解,可以在用药上充分利用机体内在性规律,在开发基于时间的用药剂量、时间、方式等干预措施中发现新的机遇。

         背景

         Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young于1984年在果蝇身上分离出了一种period基因,这种基因可以对果蝇体内的一种蛋白质进行编码,当这种蛋白质用荧光蛋白标记后,发现其在白天可以在编码后聚集,到晚上则进入细胞核抑制period基因的表达,这种反馈机制形成了昼夜节律。随后,研究人员又发现了这种机制的其他基因组分(Timeless和Doubletime基因),从而揭示了这种基因对果蝇的日常生物节律的控制。这种细胞内机制同样作用于其他多细胞生物,包括人类本身。

       Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young的研究成果解释了植物、动物以及人类是如何适应这种生物节律,并同时与地球的自转保持同步,因而获得了2017年Nobel生理学或医学奖。

机体内生物钟分子调节示意图

       机体内生物钟分子调节示意图:机体生物钟被period蛋白(PER,由period基因表达)水平所控制(1);当period蛋白与Doubletime/Timeless(DBT/TIM)蛋白形成复合物(2),PER在细胞核中得到富集,然后抑制period基因的活性(3)。[原图来自Nobel Assembly at Karolinska Institut]

       昼夜生物钟在免疫学上的研究进展及意义

       生物系统由一组编码合成功能基因产物的基因组成。它们的功能可以以一种平衡的方式相互关联,从而在适当的时候权衡每种产品的确切重要性。基因之间的动态关系,它们的功能,时间和环境都是由内源性的昼夜节律生物钟决定的。

       控制的免疫系统可以让生物体预测日常活动和进食的变化,以及与宿主的感染或组织损伤相关的风险。根据感染时间的不同,对抗原的反应会有所不同,如果老鼠在免疫活跃期前受到挑战时,会更容易出现败血症。分子时钟,尤其是核心时钟蛋白BMAL1、CLOCK和REV-ERBα的水平,控制了免疫反应的基本方面,包括BMAL1: CLOCK异质二聚体调节toll样受体9(TLR9)表达、抑制炎性单核细胞趋化因子(CCL2)和抑制白细胞介素6的诱导等。

不同时间段昼夜生物钟对小鼠免疫系统的影响

       不同时间段昼夜生物钟对小鼠免疫系统的影响[来源:Anne M. Curtis et al. 2014, Immunity 40, 178-186.]

       最近,慕尼黑大学的研究人员发现淋巴细胞通过淋巴结和血液以一种非连续的、昼夜的方式进行转移,这种昼夜调节机制在获得性免疫调节中有着重要作用。B和T淋巴细胞在淋巴结中含量在夜间达到峰值,而白天,这些细胞离开免疫器官,组成一个白细胞库,这些细胞可以在生物体的巡逻中发挥作用。这导致淋巴细胞在淋巴器官和血液中发生了强烈的调节性振荡。通过对昼夜生物钟功能的线性特异性基因敲除,他们证明了这种生物钟和淋巴细胞中预迁移性因子的节奏性表达有关。

免疫细胞对病原体的适应性免疫反应遵循昼夜节律

       免疫细胞对病原体的适应性免疫反应遵循昼夜节律:白天,淋巴细胞多在血液中;夜晚,淋巴细胞多集中在淋巴结中。[来源:Druzd et al., 2017, Immunity 46, 120-132.]

       树突状细胞与淋巴细胞数量在相位上达到峰值后进行免疫接种,此后在疾病严重程度上出现昼夜振荡现象,从而诱发实验性的自身免疫性脑脊髓炎。当T细胞时钟的遗传基因被敲出后,这种节律性调节被取消,这表明免疫系统对淋巴细胞进行了昼夜调节,而这种免疫调节在几周后的适应性免疫反应中是至关重要的。

       在历史的长河中,每一个Nobel生理或医学奖都对人类抵御疾病方面做出了巨大的推动和贡献,昼夜生物钟的发现,从目前来看,研究多集中在对人类肥胖、衰老和免疫学的理解和应用。在免疫反应中对昼夜节律更好的理解,可以在用药上充分利用机体内在性规律,在开发基于时间的用药剂量、时间、方式等干预措施中发现新的机遇。另外,了解免疫系统的日常节律也可能对疫苗接种以及我们如何控制传染性和炎症性疾病产生积极的影响。

         参考来源:

       1. Druzd et al., 2017, Immunity 46, 120-132.

       2. Ann e M. Curtis et al. 2014, Immunity 40, 178-186.

       3. Nobel Assembly at Karolinska Institut

       

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