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耐药性泛滥的时代如何打赢“细菌战”,“双刃并用”或可破僵局

http://www.cphi.cn   2017-10-12 09:34 来源:CPhI制药在线 作者:云天

有研究人员大胆提出:寻找到更多更好的抗生素,可以从天然产物这一"聚宝盆"入手,结合合成修饰技术,"双刃并用"或可破僵局。

       近年来,由于抗生素使用监管不严、滥用等原因,抗生素耐药性是已成为当下一个全球性的公共卫生问题,据统计,仅在2012年全球就有4.5万耐药型肺结核病例出现,并造成大约1.7万人死亡。为应对抗生素耐药性,诸多药物研究人员一直没有停止过对抗耐药性的强效抗生素开发,虽然取得了一定成效,但依然难以攻克抗生素耐药问题。对此,有研究人员大胆提出:寻找到更多更好的抗生素,可以从天然产物这一"聚宝盆"入手,结合合成修饰技术,"双刃并用"或可破僵局。

目前9类代表性抗生素

       图一 目前9类代表性抗生素

       青霉素是第一个从天然产物中获得的抗生素,是抗生素开发史上的里程碑。自青霉素被发现近一个世纪以来,抗生素药物开发取得了巨大进展,图一所示是目前最为常见的9类抗生素。其中,β-内酰胺类、四环素类、大环内脂类、糖肽类、氨基糖苷类以及林可酰胺6大类抗生素均来源于天然产物,占总数的2/3,足以可见天然产物不愧为抗生素药物开发的"聚宝盆";而仅有磺胺类(sulfonamides)、氟喹诺酮(fluoroquinolones)及恶唑烷酮类(oxazolidinones)三类抗生素完全由合成获得。

       从做用机制上看,目前的抗生素大致可以分为四类:1.抑制细胞壁的生物合成:包括青霉素在内的β-内酰胺类抗生素及头孢菌素类抗生素、万古霉素均有抑制细胞壁生成的作用;2.抑制蛋白合成:红霉素等一些抗生素可以抑制细菌核糖体内蛋白质的合成;3.抑制DNA的复制:环丙沙星等喹诺酮类抗生素可以抑制细菌核酸的合成与修复;4.抑制叶酸的合成:磺胺甲二唑等磺酰胺类药物可以抑制细菌体内叶酸的合成。

       那么,在抗生素作用下,耐药性又是怎样产生的呢?究其原因,抗生素耐药性的出现机制主要有三:1.药物外排:在细菌体内存在将抗生素外排的"外排泵",这在革兰氏阴性、阳性细菌内均已发现;2.靶点突变或修饰:细菌存在天然保护机制,其可以通过对抗生素结合位点的修饰让抗生素失效;3.药物代谢:药物自身降解或失效也是耐药性产生的重要原因,比如,β-内酰胺类抗生素就很容易被细菌体内的β-内酰胺酶降解而失效。

       在明白耐药性产生机制后,我们对新型抗生素的开发方向就明朗了许多。我们只要找到一种或多种能够抵御这种耐药机制出现的药物分子,就可抵御抗生素的耐药性。以往,我们通过天然提取、结构修饰、设计合成等诸多手段得到了许多不错的抗生素,而最近,William M. Wuest教授指出,从天然产物这一"聚宝盆"里面寻找合适的抵御耐药性的抗生素分子或许是"捷径"和明智的选择。笔者认为,天然产物是各类疾病治疗药物开发的源泉,我们大可相信从天然产物中一定能寻找到能抵御耐药性的优秀抗生素,但从天然产物中挖取宝藏的同时,我们需要通过结构修饰、设计合成得到更多的药物候选分子,"双刃并用"方可更快速地得到理想的抗生素。

       主要参考:《Natural Products as Platforms To Overcome Antibiotic Resistance》

       

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