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由抗癌新机制“p53-Ptpn14-Yap”看明星基因p53

http://www.cphi.cn   2017-10-12 10:02 来源:CPhI制药在线 作者:知行

2017年10月9日,斯坦福医学院又揭示出一种"p53-Ptpn14-Yap"的抗癌机制,十月份以来癌症研究领域可谓是喜报连连。p53基因是癌症研究家族中重要成员之一,可以说是一位"巨星"!

       抑制癌细胞的化合物

         自进入十月份以来癌症研究领域频频传来捷报,抑制癌细胞的化合物CB-839的发现、降低CRISPR脱靶率的CRISPR-Gold体系的建立及肿瘤靶向药物与溶瘤病毒联合使用的鼓舞人心的临床数据。没有多久,2017年10月9日,斯坦福医学院又揭示出一种"p53-Ptpn14-Yap"的抗癌机制,可谓是喜报连连。

       p53基因是癌症研究家族中重要成员之一,可以说是一位"巨星",这是因为p53基因与人类50%的肿瘤相关,目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胰 腺癌等。自1979年发现p53蛋白,p53基因便成为领域内的热点研究,因为其编码的p53蛋白如幕后"黑手"一般可以调控多种癌基因的活性,加强或抑制。放射肿瘤学与遗传学的教授Laura Attardi在一次谈话的提到"如果你仅仅想了解表达或不表达p53蛋白对细胞有什么不同,你得知道至少1000种基因的表达受p53蛋白的影响,所以,研究这众多基因中哪个基因与癌症相关是很重要的。"

       从1979年发现p53基因,人们最初将其看作为癌基因,随着研究的不断深入,p53基因得到抑癌基因的美称。最初的研究中,学者是从感染了SV40病毒的动物血清中获得p53蛋白的。由于p53基因普遍存在细胞中,且p53蛋白在感染病毒的细胞中的过表达,学者认为逆转录病毒劫持了p53基因,因而认为p53基因为癌基因。虽然在认定p53基因为癌基因时已经有数据支持其可能为抑癌基因,但受限于基因手段的溃乏,证据并不充足。随着基因技术的发展,Cathy等将多种p53基因的克隆序列进行了对比,意外的发现没有两个克隆序列是相同的,这就可以得出部分克隆肯定是突变基因,之后又与野生型Trp53基因序列比对后验证了上述结论,即从肿瘤细胞得到的p53基因均是突变基因。至此,人们意识到野生型p53基因的突变可能是细胞转化的原因,p53基因可能是一个抑癌基因。之后的研究中,学者发现细胞内过表达的p53基因不仅不能使细胞转化,反而能够有效地抑制MYC基因和HRAS基因等这些癌基因对细胞施加的转化作用,从此p53基因就被认定为一个抑癌基因。

       对p53的认识从最初的癌基因到现在的抑癌基因,并在癌症治疗的中逐步应用,是研究人员不懈努力的结果,也是攻克癌症的信心所在。

       虽然野生型p53是抑癌基因,多数突变型p53基因为癌基因,但斯坦福医学院还是筛选出一种p53突变基因,可以有效的抑制胰 腺癌的发展。讲到这里不得不提下p53-MDM2环路,即p53发挥作用的机制。MDM2蛋白能够与p53蛋白紧密结合,并抑制其生物学活性,而MDM2基因的表达受p53蛋白调控。p53蛋白和MDM2蛋白之间形成了一个负反馈环路,p53蛋白诱导MDM2蛋白表达,MDM2蛋白促进p53蛋白降解,从而限制胞内p53蛋白活性。非应激细胞中,p53蛋白的活性一直维持在一个较低的基础水平,而当细胞受到各种应激信号的刺激时,p53蛋白就会迅速被激活,这就是p53蛋白发挥抑癌作用的关键。当细胞受到致瘤刺激信号时,MDM2蛋白的含量就会减少,抑制作用就会被取消,p53蛋白就会被活化,引发癌细胞凋亡。

p53信号通路

       p53信号通路(图表来源于网络)

       斯坦福医学院研究对象具有患胰 腺癌倾向的小鼠,这些小鼠均带有不同类型的p53突变基因。由p53信号通路可知,过低的p53蛋白活性则不能抑制癌细胞生长,过高则会影响胚胎正常发育。正如Attardi教授提到的"发现这种突变真是不可思议,简直就是'sweet spot'!",有时不就是需要点运气么。

       在Attardi教授为时400天的研究中,p53正常基因的小鼠中40%的患有胰 腺癌,相反的是在特定p53基因突变组中没有发现癌症迹象。对这一结果,Attardi教授补充到,这并不是说这种p53基因突变小鼠永远不会患癌症,而是表示这种p53基因突变可以有效的抑制癌症生长。

       发现现象是一回事,而揭示机制又是另一回事。由于p53蛋白会对很多基因的表达造成影响,在这项研究中就有100个目标基因表达超出正常水平。这给Attardi教授的团队带来了挑战,但是结合以往的研究及相关基因数据,他们最终锁定Ptpn14基因,其可以通过Hippo通路调控致癌蛋白Yap。

       Attardi教授将这一机制命名为"p53-Ptpn14-Yap",p53蛋白表达水平提高,引起Ptpn14蛋白的活性提高,而Ptpn14蛋白抑制Yap蛋白表达,从而限制癌细胞生长。Attardi教授得出这们的结论是有其他支持的,当人类癌细胞中的p53产生突变时(一般突变),蛋白Yap活性增加,从而癌细胞生长活跃。Attardi教授团队的发现可能会引发一种全新的治疗方式,即模仿p53超级突变基因抑制癌细胞生长。

       p53-Ptpn14-Yap并不是唯一的机制,也不可能是唯一的机制,一定还有其他没被发现的机理。Attardi教授团队未来的研究方向还将是p53基因,探寻其是否对其他癌症具有类似的机制,预祝他们获得卓越的成果!

       p53基因在癌症研究中举足轻重,理所当然地成为癌症治疗研究的方向。Attardi教授采用的突变p53基因是一种基因疗法,最早的关于p53的基因疗法是直接将p53基因导入癌症患者体内。但其进入临床试验却比较晚,直到2004年,使用腺病毒载体治疗头颈部肿瘤的p53基因疗法才在中国获得批准。除直接导入外,p53基因疗法的运用还是重组腺病毒,是一种缺失E1B蛋白的重组病毒,E1B蛋白可与p53蛋白结合。

       关于p53基因在癌症治疗的另一个运用是重建p53蛋白活性,开发一种可以使肿瘤细胞内突变p53蛋白恢复其正常p53蛋白功能的小分子量复合物类药物,通过与p53蛋白结合而改变突变p53蛋白构象发生作用。

       随着不断深入的研究,学者还发现p53蛋白家族的另外两位成员,p63蛋白和p73蛋白。另外p53蛋白并非一个单一的蛋白,p53基因可以表达中9种不同的p53蛋白亚型。相信未来人们对p53基因的认识还将继续加深,并将其运用于癌症治疗,同时也会发现其他利于癌症治疗的基因与方法。

       参考来源:

       1. Capitalizing on a mutant p53 gene to fight pancreatic cancer;

       2. Stanford-led study uncovers mutation that supercharges tumor-suppressor;

       3. The first 30 years of p53: growing ever more complex。

       

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