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Science破解DNA复制速度如何调控,可用于抗癌

http://www.cphi.cn   2017-11-14 10:08 来源:转载

复制新的DNA链需要一个稳定可控的核苷酸生产单元。现在,丹麦哥本哈根大学的研究者们正在展示人体细胞的这一过程是如何调节的。他们发现妨碍这种调控可以用于杀死癌细胞。

       整个生命过程中,人类的细胞不停分裂,产生新的细胞。在这个过程中,细胞通过调节DNA复制的速度对代谢波动作出反应,以此作为基因组稳定性的保证。11月10日发表在Science上的一篇文章阐明了如何让复制叉动力学响应代谢途径的细胞学机制。研究人员还展示了他们可以操纵这个节律,并建议用来杀死癌细胞。

       在人体细胞中,DNA的四种核苷元件是一个被称为RNR的酶产生的。人们之前还没有完全理解究竟RNR的生产速率和核苷酸的需要量是怎样与DNA复制的速度保持一致。现在,在哥本哈根大学的研究人员已经搞清楚了这个调节过程:核苷生产与DNA的复制一样遵循相同的节律,当两者不一样时,细胞会调节过程使两者一致。

       文章的通讯作者Jiri Lukas教授说:“我们可以看到,这些过程遵循相同的周期性节律。我们发现在核苷酸工厂RNR的核苷酸供应变得极低前,DNA复制会立即减慢。”

       调控的分子机理

       该研究小组发现即使在核苷酸的供应量有很小的变化时,细胞也会做出反应。如果核苷酸产量上不去,一种由活性氧(ROS)传递的化学信号会来减缓DNA的复制。

       这篇发表在Science上的研究论文提出:核苷酸供应和DNA复制速度之间这样的通信可能是由于在人类基因组中所有正在积极复制DNA的位点,都含有一种名为PRDX2的蛋白来检测这样的化学警报。

       当这种情况发生时,PRDX2蛋白在DNA释放一种叫做TIMELESS的催化剂,这将减慢细胞复制DNA的步伐。较慢的DNA复制允许核苷酸生产的积累,回到与DNA合成相同的节律。正因为如此,几乎总是有足够的核苷酸来构建DNA,这是让健康基因组复制没有错误的非常重要的一点。

       用于杀死癌细胞

       这个发现揭示了这个机制与一些疾病,尤其重要的是与癌症之间的联系。研究人员表明他们可以让提示细胞核苷酸生产问题的化学信号停止。在这样的条件下,细胞的复制过程不能慢下来,研究者认为这将阻碍癌细胞的增殖,因为他们特别容易受到高速复制的影响。

       本研究的第一作者Kumar Somyajit说:“我们发现癌细胞复制自己的DNA是很缓慢的,因为它们有异常的基因组,所以DNA复制有许多障碍要克服。当我们将它们慢慢复制基因组的能力去除后,癌细胞会死亡,因为它们无法应付DNA模板上的很多问题。”

       参考资料

       1) Redox-sensitive alteration of replisome architecture safe guards genome integrity

       2) The need to regulate replication fork speed

       3) Researchers exploit rhythm of DNA replication to kill cancer cells

       

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