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EGFR靶点上市药物17个,临床药物88个,却排名第3?

http://www.cphi.cn   2017-11-15 16:08 来源:药渡网 作者:药渡数据

对于一个靶点优劣好坏的评价,临床候选药物的数量和状态,绝对是一个靶标研究热度和深度的客观表现。

       当前,国际上药物研究的竞争,主要集中在药物靶点的研究,药物靶点研究对药物的发现和开发具有极其重要的促进作用。靶点生物学信息的深入研究,对于药物研发人员而言,是一项既重要又艰巨的任务,因为一旦靶点具有成药性,一系列的候选药物将很快进入临床阶段,某一领域疑难杂症的治疗也会因此而得到长足的进步。而对于一个靶点优劣好坏的评价,临床候选药物的数量和状态,绝对是一个靶标研究热度和深度的客观表现。

       2016年,《Nature Reviews Drug Discovery》的两篇文章分析了2016年靶点的研究情况,其中一篇共涉及661个靶点(人类蛋白),285个为经过验证的靶点,376个为新靶点;另一篇共涉及893个人类和病原体衍生的生物分子(统计FDA批准的1578个药物),包括667个人类基因组衍生蛋白,这些靶点当中,G蛋白偶联受体、离子通道、激酶、核受体的研究相对较多。

2016年靶点的研究情况

       而通过查询药渡数据,结果亦符合上述表述,临床药物数量排名前20的靶点如下表1所示:

       (1)其中,前5名的靶点分别是Immunostimulator、Tubulin、EGFR、Calcium channel、以及Immunomodulator

       (2)在这20个靶点当中,靶点对应上市药物数量最多的依次为Immunostimulator、Sodium channel、Calcium channel、DRD2,以及TNFα;

       (3)而进入III期临床,排名前6的则依次为Immunostimulator、TNFα、GABAAR、Tubulin,DRD2,以及NMDAR。

       表1:临床药物数量排名前20的靶点

表1:临床药物数量排名前20的靶点

       由于一个药物往往不是针对单个靶点,而是多个靶点,故根据药渡数据索引,简要介绍下上述排名前5的靶点信息,以及该靶点所对应的最近年份上市药物举例,如下:

       1.Immunostimulator(免疫刺激剂)

       免疫刺激剂,又称免疫增强剂,主要用于增强机体的抗肿瘤作用、抗感染能力,纠正免疫缺陷等。此类药物能激活一种或多种免疫活性细胞,增强机体特异性和非特异性免疫功能,使低下的免疫功能恢复正常;或具有佐剂作用,增强与之合用的抗原的免疫原性,加速诱导免疫应答反应;或替代体内缺乏的免疫活性成分,产生免疫代替作用;或对机体的免疫功能产生双向调节作用,使过高或过低的免疫功能趋于正常。临床上主要用于免疫缺陷疾病、恶性肿瘤的辅助治疗,以及难治性细菌或病毒感染。

       Influenza vaccine quadrivalent

       Influenza vaccine quadrivalent为Protein Sciences公司开发的四价流感疫苗,于2016年10月7日获得美国FDA批准上市,商品名为Flublok® Quadrivalent;该疫苗含有纯化的、来源于四种流感病毒的重组血凝素(HA),由昆虫(秋季节粘虫,草地贪夜蛾)Sf 9细胞系(expresSF+®)生产;用于18岁及以上人群,预防甲型和乙型流感病毒感染;Flublok® Quadrivalent的推荐剂量为0.5 mL,肌内注射。

       2.Tubulin(微管蛋白)

       微管是细胞骨架的主要组成部分,而组成微管的蛋白质称为微管蛋白,其由α-微管蛋白和β-微管蛋白异二聚体组成,具有中空管状结构的特点。此外,还有一种γ-微管蛋白,它不是微管的组成成分,但参与微管的组装。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体,而纺锤体在有丝分裂中牵引染色体向两极移动进入两个子细胞中,完成细胞增殖。由于微管在细胞分裂中具有极其重要的作用,现已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。

       Ado-trastuzumab emtansine

       Ado-trastuzumab emtansine由基因泰克研发,于2013年2月22日获得美国FDA批准,2013年9月20日获得日本PMDA批准,2013年11月15日获得欧洲EMA批准,并由罗氏(美国的基因泰克,日本的中外制药)在美国、欧洲和日本市场销售,商品名为Kadcyla®;Ado-trastuzumab emtansine是一种HER2靶向单克隆抗体和微管抑制剂的偶联物,通过抑制HER2信号通路和破坏微管网络诱导细胞周期停止和凋亡。该药批准的适应症为HER2阳性且之前至少接受过曲妥珠单抗、taxane单独或联合治疗的转移性乳腺癌;Kadcyla®是一种静脉滴注用冻干粉,每小瓶含100 mg或160 mg Ado-trastuzumab emtansine;推荐剂量为每次3.6 mg/kg,每三周一次(21天一循环),直至疾病进展或出现非预期毒性。

       3.EGFR(表皮生长因子受体)

       EGFR,本身具有酪氨酸激酶活性,一旦与表皮生长因子组合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖,其 中,胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌的EGFR表达较高;表皮细胞生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为l80KDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性,它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员, 这个家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2,HER3/ErbB3和HER4/ErbB4;而ErbB受体的共同特征是:包含一个胞外(EC)配体结合区,是由两个重复的富含半胱氨酸的区域组成的单一跨膜区,以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位点的胞内序列。当与配体结合后,受体二聚化,这对于改变配体和受体间的高亲和力状态以及受体在分子间传递磷酸化信号都至关重要。至于形成同二聚体,还是异二聚体,则取决于这四种受体的相对水平以及活化的配体。

       Neratinib Maleate

       Neratinib Maleate(马来酸来那替尼),最初由辉瑞研发,2011年授权给Puma;2017年7月17日获得美国FDA批准上市,商品名是Nerlynx®;该药是一种全酪氨酸酶抑制剂,具有抗HER1、HER2和HER4活性;用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌;该药为口服片剂,每片含有40 mg的来那替尼,推荐剂量为每次240 mg(相当于6片),每日1次,连续服药一年;建议基于个人的安全和耐受性,可以减少剂量。

       4.Calcium channel(钙离子通道)

       钙离子通道,是一种跨越细胞膜的结构,它严格控制着钙离子进入细胞的过程;由于钙离子信号与很多重要生理功能相关,例如心脏 收缩、基因转录等,因此调节钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要;为了实现这一功能,每个钙离子通道都与一个钙调蛋白分子(CaM)结合,从而通过钙离子与其羧基端小叶(C-lobe)和氨基端小叶(N-lobe)的结合实现对通道活性的调节;钙调蛋白与钙离子形成的复合物是构成钙离子感受器的重要原型,钙离子感受器与钙离子源密切相关;CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大幅振荡,这是由于主通道的钙离子流引起的,而氨基端小叶则感应全局的较远距离源引起的钙离子小型改变;然而,尽管以上现象在生物学上非常重要,但其内部机制尚不清楚。

       Dronedarone Hydrochloride(盐酸决奈达隆)

       盐酸决奈达隆,由Sanofi-Aventis公司研发;于2009年7月1日获美国FDA批准上市,后于2009年11月26日获欧洲EMA批准上市,由赛诺菲在美国和欧洲上市销售,商品名为Multaq®;盐酸决奈达隆是一种抗心律失常药物(AAD),属于所有四种Vaughan-Williams类别,但其活性对临床效应的贡献作用尚不清楚;该药物适用于有阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)的患者的治疗,减少住院风险,同时可用于近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者、和窦性心律患者的治疗;Multaq®为口服薄膜衣片,每片含有400 mg决奈达隆。推荐剂量为每次400 mg,每日早、晚各1次。

       5.Immunomodulator(免疫调节剂)

       免疫调节剂,是一类能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品,它对治疗免疫功能低下、某些继发性免疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病具有一定的作用,但对免疫功能正常的动物及人却不起什么作用;其主要机制是通过非特异性方式增强T、B淋巴细胞的反应性,或是促进巨噬细胞的活性,也可以激活补体或诱导干扰素的产生。

       Sweet vernal, orchard, perennial rye, timothy and kentucky blue grass mixed pollens allergen extract

       Oralair® 最早于2008年6月24日获得德国BfArM首批上市,2014年4月1日获得美国FDA批准上市;最初由Stallergenes公司开发,2007年Paladin Labs(现在的Endo International)获得了该药在加拿大的研发和销售授权;Oralair®是一种混合变应原提取物,直接来源于5中草花粉,分别是黄花茅(Anthoxanthum odoratum L)、野茅(Dactylis glomerata L)、多年生黑麦草(Lolium perenne L)、梯牧草(Phleum pratense L)和肯塔基蓝草(Poa pratensis L);该药用于治疗5岁及以上儿童和成人黄花茅、野茅、多年生黑麦草、梯牧草和肯塔基蓝草花粉诱发的变应性鼻炎,可伴随或不伴随结膜炎;Oralair®是舌下片,每片含100 IR或300 IR混合变应原提取物,10-17岁患者推荐剂量为第一日100 IR,第二日100 IR,给药两次,第三日开始300 IR,每日一次,18-65岁患者推荐剂量为每次300 IR,每日一次。

       参考:

       1.药渡数据:data.pharmacodia.com

       2.药渡文章《寻找新药一直在路上,靶点研究亦不可掉以轻心》

       3.靶点信息参考CNKI

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