• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会议

热搜关键词: >>

您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> “新生抗原”——罕见儿童脑瘤治疗的新靶点

“新生抗原”——罕见儿童脑瘤治疗的新靶点

http://www.cphi.cn   2017-12-06 09:55 来源:CPhI制药在线 作者:知行

近日,旧金山加利福尼亚大学的科学家开发出一种新型治疗性疫苗,用于治疗罕见儿童脑瘤--扩散型内因性脑神经质瘤(DIPG),其靶点为仅在癌细胞表面表达的"新生抗原",一种由基因突变导致的变异蛋白。

       罕见儿童脑瘤

         近日,旧金山加利福尼亚大学的科学家开发出一种新型治疗性疫苗,用于治疗罕见儿童脑瘤--扩散型内因性脑神经质瘤(DIPG),其靶点为仅在癌细胞表面表达的"新生抗原",一种由基因突变导致的变异蛋白。与常规的抗原靶点不同的是,"新生抗原"仅仅在癌细胞表面表达而不在正常细胞表面表达,降低了治疗过程中可能的副作用,同时这项研究(12月4日发表于Journal of Experimental Medicine)也促进了新的靶点药物的研发。

       DIPG是一种罕见却致命的儿童脑瘤,据统计美国每年有300名儿童患有DIPG,几乎每例患者都没有治愈的可能。脑瘤本就是难治愈的癌症,目前的治疗手段还是以手术切除为主,伴以放疗及化疗的辅助治疗手段;而由于DIPG发生在脑干难以接触的部位,且这部分还控制着至关重要的身体机能,如呼吸、血压和心率,手术对于DIPG患者来说几乎是不可能的。其次,脑血屏障的存在几乎不让所有的物质通过,除氧气、二氧化碳和血糖外,大部分药物和蛋白质由于分子结构过大一般无法通过,为药物治疗脑瘤带来了挑战。

       "就儿童脑癌来讲,开发更多的创新疗法至关重要,因为到目前为止这是众多儿童癌症中死亡人数最多的癌症。" Okada提到,加利福尼亚大学的癌症研究科学家。

       癌症治疗中抗原扮演着重要的角色,是癌细胞的标志。但由于癌细胞本身就是正常细胞的不正常生长导致的,表达于癌细胞表面的抗原通常也会在正常细胞表面表达,这可能产生两种情况:免疫细胞放过癌细胞;错将正常细胞当成癌细胞杀伤,如CAR-T细胞疗法的脱靶毒性效应,在治疗B细胞淋巴瘤时将患者体内的正常B淋巴细胞杀死,由于B淋巴细胞缺乏而导致的低球蛋白血症。

       新靶点、新抗原的发现一直是学者们的研究方向,肿瘤细胞由于基因突变通常会表达多种突变蛋白,其中许多蛋白与正常抗原类似,免疫细胞也无法将它们视作威胁。然而部分突变蛋白仅仅在癌细胞表达,以这种突变蛋白为抗原对于治疗癌症将更具有选择性,这类突变蛋白被称为"新生抗原"。目前基于"新生抗原"的治疗方法只是试验性的,但许多已经开始进行临床研究。

       Okada及其团队便在DIPG患者中发现了一种"新生抗原",组蛋白III变异体III, 这种蛋白突变在70%的DIPG患者中均可检测到。早先的研究表明,当这种突变发生时,其几乎在所有的癌细胞中发生。Okada提到组蛋白III变异体III可能成为一种理想的癌症治疗的新生抗原,因为多数患者的新生抗原都具有特异性,而组蛋白III变异体III是一种多数患者所共有的新生抗原。

       患者"新生抗原"的确定一般要经过下面几个步骤,如下图所示。首先获得足够的肿瘤组织;找到突变的基因和异常的蛋白;基于计算机模型以及蛋白谱技术,预测有潜力的抗原蛋白;验证并确定其体内体外免疫学分析,挑选、验证并确认"新生抗原"。

"新生抗原"的确定方法

       "新生抗原"的确定方法

       (图片来源于Neoantigens in cancer immunotherapy)

       同样针对这种新生抗原,在确定突变蛋白后Okada等通过最新的计算机模型对其进行了预测,如果将包含这种新生抗原的蛋白片段与可引起机体免疫反应的抗原HLA A结合,以此来激活免疫T细胞就可对癌细胞进行杀伤。这种猜想在实验中得到验证,他们发现这种癌细胞新生抗原与HLA A(在40%的DIPG患者中均有发现)具有很强的结合作用。与之相反,HLA A与正常细胞表达的抗原没有结合,即基于新生抗原-组蛋白III变异体III的疗法可特异性针对癌细胞。

       基于以上的原理,构建一种包含"新生抗原"的疫苗,便可激活机体免疫T细胞对DIPG患者癌细胞进行杀伤。科学家首先从含有HLA A的DIPG患者分离出T细胞,确定其可与组合蛋白(HLA A和组蛋白III变异体III)结合的T细胞受体,从而筛选出与组合蛋白结合力最强的T细胞表面受体,并将其应用于其他T细胞,对T细胞进行改造与培养。随后的实验中发现,这种实验室培养的T细胞可以高效的杀死小鼠模型中的人类神经胶质瘤细胞。

       目前,加利福尼亚大学的科学家正在进行一项靶向"新生抗原"的DIPG和神经胶质瘤的I期临床试验。他们相信,其临床前实验研究成果表明了一种针对DIPG治疗的新途径,可能涉及到对免疫细胞的分离与改造,使其可识别由基因突变导致的畸形蛋白。

       "新生抗原"在不同患者、不同肿瘤中的表达量都会不同,在肿瘤治疗中应用将会越来越广泛,特别是个性化疗法时代的到来。 "新生抗原"不仅可以单独使用,一方面可制成疫苗;另一方面还可从患者体内分离出识别"新生抗原"的免疫细胞进行改造与培养,回输到患者体内;除此之外,其还可与免疫检查点抑制剂共同发挥作用。利用"新生抗原"治疗癌症的机理与传统抗原大同小异,但是目标更明确、特异性高。

       参考来源:

       1. A novel immuno-oncology approach to treating a rare childhood brain cancer;

       2. New immunotherapy targets misshapen protein in rare childhood brain cancer;

       3. Neoantigens in cancer immunotherapy。

         作者简介:知行,生物化工硕士,现从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展,用简单的语言讲述不简单的未来,一个不断前行的医药人。

版权所有,未经允许,不得转载。

市场动态更多 >>
主编视角更多 >>
热门标签更多

投稿合作联系方式: Emily.yan@ubmsinoexpo.com 021-33392274

地址:上海市襄阳南路218号现代大厦8楼 200031

分享
CPhI 网上贸易平台: CPhI.cn| En-CPhI.cn| CPhI-Online.com
客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00) 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息
关于我们| 联系我们| 服务条款| 安全与隐私| 知识产权政策| 友情链接| 站点地图| xml地图| 供应商大全| cas号查询
2006-20 上海博华国际展览有限公司版权所有(保留一切权利)ICP备05034851 沪公网安备 31010402000471号