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机会来了?!诺华百亿级重磅大药Entresto在华核心专利宣告全部无效!

http://www.cphi.cn   2018-01-09 09:32 来源:CPhI制药在线 作者:菜菜

近日,国家知识产权局专利复审委员会宣布,诺华百亿级重磅大药Entresto(沙库巴曲缬沙坦钠片,LCZ696)的组合物专利审查结果为:专利权人诺华的发明创造《含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物》"宣告专利全部无效",理由是创造性问题。国内仿制药企的机会来了。

       快过年了,喜庆的气氛越来越浓厚,制药圈中的好消息也来了。近日,国家知识产权局专利复审委员会宣布,诺华百亿级重磅大药Entresto(沙库巴曲缬沙坦钠片,LCZ696)的组合物专利审查结果为:专利权人诺华的发明创造《含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物》"宣告专利全部无效",理由是创造性问题。关于该决定的具体信息参见相关网站:http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是说,这个2017年才在中国上市的抗心衰神药Entresto专利布局正式被攻破,国内仿制药企的机会来了。

       20年来"最振奋人心"抗心衰神药Entresto的前世今生

       心衰主要表现为心脏泵血不足,是一种可能致死的疾病,绝大多数患者需要终生治疗。此前心衰最主流治疗方案是"金三角方案",即血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)+醛固酮受体拮抗剂+β受体阻滞剂,主要用于调节交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),这其中ACEI代表药物为依那普利以及ARB代表药物为缬沙坦。然而SNS-RAAS体系对心衰的效果并不尽如人意,死亡率居高不降,约50%患者在诊断5年后死亡,十几年来在心衰领域都没有显著进展。

       Entresto是诺华开发的全球首个血管紧张素受体(ARB)-脑啡肽酶(NEP)双效抑制剂,其活性成分为沙库巴曲缬沙坦钠,是由ARB缬沙坦和NEP抑制剂沙库巴曲这两种"老药"以1:1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体,前者可阻断RAAS中的血管紧张素II受体,后者的代谢产物可抑制NEP作用,发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用,与现有心衰药物相比,具有明显的治疗优势。

       该药于2015年7月获得美国FDA批准,同年11月获欧盟批准,并于2016年在由美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)、美国心衰学会以及欧洲心脏病学会(ESC)发布的心力衰竭新指南中获得最高级别的I类推荐,被称为过去20年"最振奋人心"的抗心衰药物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申请,同年12月被CDE以"与现有治疗手段相比具有明显治疗优势"的理由纳入了优先审评。2017年7月,Entresto(中国商品名为诺欣妥)正式获得CFDA批准在中国上市,用于射血分数降低的成人慢性心衰患者,以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。

       全球大约有6000万心衰患者,在45岁以上人群中发病率为3-5%。而根据2003年的一项大型流行病学调查显示,中国内地成年人心衰的患病率已达0.9%,约有心衰患者450万人,可谓市场潜力巨大。根据诺华财报,该药2016年销售收入为1.7亿美元,2017年前3季度增长至3.22亿美元,虽然数字没预期高,但已表现出强劲的增长势头。有业内分析师预测该药年销售峰值可超过50亿美元,接近100亿美元。

       被无效掉的组合物专利威力并不够大

       Entresto在中国拥有3个已授权专利,专利号分别为ZL200680001733.0,ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。

       Entresto在中国专利布局

Entresto在中国专利布局

       其中,ZL200680001733.0与ZL201210191052.2为同一族的母案和分案,均保护固体复合物及复合物晶体,而ZL201110029600.7是这次宣告全部无效的专利。

       专利权人诺华于2003年1月16日提交了名为"含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物"专利申请,优先权日期为2002年1月17日,并于2015年4月8日获得授权(专利号:ZL201110029600.7)。2017年4月5日,广东胜伦律师事务所合伙人、律师戴锦良向专利复审委员会提出该专利无效宣告请求,理由是"涉案专利说明书公开不充分","权利要求得不到说明书的支持","权利要求保护范围不清楚","权利要求不具备创造性",不符合专利法相关条款,随后该专利被宣布全部无效(本次复审被国家专利局列为"重大案件公开审理"的第五例案件)。

       此次宣告无效专利的主权1如下:

此次宣告无效专利的主权1如下:

       虽然组合物专利被宣布无效,但有业内专业专利律师认为诺华并没有彻底失去对Entresto的保护,因为诺华还拥有专门用于保护缬沙坦+沙库巴曲组合的专利(专利号CN101098689B),也就是说其他企业想要直接仿制Entresto还需要挑战这一专利成功,否则只能研发缬沙坦+其他NEP抑制剂的组合。

       成都苑东与众不同

       专利一旦被宣布无效,市场上任何企业都可以无成本地使用原来在专利保护范围内的技术,大多数仿制药企只需进行BE试验。此外,在专利无效后第一个仿制成功上市的,能够获得一定的市场独占期,在中国3.1类新药有4年独占期。自2015年开始,就有国内药企申报临床,其中最值得关注的是成都苑东和信立泰两家。

       国内药企申报Entresto仿制药一览

国内药企申报Entresto仿制药一览

       成都苑东申报的沙库巴曲缬沙坦钙钠,改了盐型,按化药2.1类申报。所以该药并不在Entresto专利保护范围内,因为原专利保护的是沙库巴曲缬沙坦三钠半五水合物。而信立泰很可能是首个也是目前唯一一个启动临床的药企。笔者在"药物临床试验登记与信息公示平台"上查询到信息如下:

查询到信息如下

查询到信息如下2

       虽然申办单位是南京一心和,但据业内人士相关消息,其很大可能是受信立泰委托。

       但事实并没有尘埃落定,诺华若对该项判决不服,可以自收到通知之日起三个月内向人民法院起诉。关于专利无效具体规则可以参考笔者之前写的一篇文章"专利挑战成功!信立泰有望拿下替格瑞洛首仿并重现泰嘉辉煌?"

       作者简介:菜菜,上海交通大学药学硕士,曾工作于科学技术情报研究所,现为药监系统从业人员,擅长解读行业法规、最新药研动态等。

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