快过年了，喜庆的气氛越来越浓厚，制药圈中的好消息也来了。近日，国家知识产权局专利复审委员会宣布，诺华百亿级重磅大药Entresto（沙库巴曲缬沙坦钠片，LCZ696）的组合物专利审查结果为：专利权人诺华的发明创造《含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物》"宣告专利全部无效"，理由是创造性问题。关于该决定的具体信息参见相关网站：http://app.sipo-reexam.gov.cn/reexam_out1110/wuxiao/wuxiaolb.jsp。也就是说，这个2017年才在中国上市的抗心衰神药Entresto专利布局正式被攻破，国内仿制药企的机会来了。

       20年来"最振奋人心"抗心衰神药Entresto的前世今生

       心衰主要表现为心脏泵血不足，是一种可能致死的疾病，绝大多数患者需要终生治疗。此前心衰最主流治疗方案是"金三角方案"，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）+醛固酮受体拮抗剂+β受体阻滞剂，主要用于调节交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），这其中ACEI代表药物为依那普利以及ARB代表药物为缬沙坦。然而SNS-RAAS体系对心衰的效果并不尽如人意，死亡率居高不降，约50%患者在诊断5年后死亡，十几年来在心衰领域都没有显著进展。

       Entresto是诺华开发的全球首个血管紧张素受体（ARB）-脑啡肽酶（NEP）双效抑制剂，其活性成分为沙库巴曲缬沙坦钠，是由ARB缬沙坦和NEP抑制剂沙库巴曲这两种"老药"以1:1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体，前者可阻断RAAS中的血管紧张素II受体，后者的代谢产物可抑制NEP作用，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用，与现有心衰药物相比，具有明显的治疗优势。

       该药于2015年7月获得美国FDA批准，同年11月获欧盟批准，并于2016年在由美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、美国心衰学会以及欧洲心脏病学会（ESC）发布的心力衰竭新指南中获得级别的I类推荐，被称为过去20年"最振奋人心"的抗心衰药物。Entresto于2016年2月向CFDA提交上市申请，同年12月被CDE以"与现有治疗手段相比具有明显治疗优势"的理由纳入了优先审评。2017年7月，Entresto（中国商品名为诺欣妥）正式获得CFDA批准在中国上市，用于射血分数降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的风险。

       全球大约有6000万心衰患者，在45岁以上人群中发病率为3-5%。而根据2003年的一项大型流行病学调查显示，中国内地成年人心衰的患病率已达0.9%，约有心衰患者450万人，可谓市场潜力巨大。根据诺华财报，该药2016年销售收入为1.7亿美元，2017年前3季度增长至3.22亿美元，虽然数字没预期高，但已表现出强劲的增长势头。有业内分析师预测该药年销售峰值可超过50亿美元，接近100亿美元。

       被无效掉的组合物专利威力并不够大

       Entresto在中国拥有3个已授权专利，专利号分别为ZL200680001733.0，ZL201210191052.2和ZL201110029600.7。

       Entresto在中国专利布局

       其中，ZL200680001733.0与ZL201210191052.2为同一族的母案和分案，均保护固体复合物及复合物晶体，而ZL201110029600.7是这次宣告全部无效的专利。

       专利权人诺华于2003年1月16日提交了名为"含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物"专利申请，优先权日期为2002年1月17日，并于2015年4月8日获得授权（专利号：ZL201110029600.7）。2017年4月5日，广东胜伦律师事务所合伙人、律师戴锦良向专利复审委员会提出该专利无效宣告请求，理由是"涉案专利说明书公开不充分"，"权利要求得不到说明书的支持"，"权利要求保护范围不清楚"，"权利要求不具备创造性"，不符合专利法相关条款，随后该专利被宣布全部无效（本次复审被国家专利局列为"重大案件公开审理"的第五例案件）。

       此次宣告无效专利的主权1如下：

       虽然组合物专利被宣布无效，但有业内专业专利律师认为诺华并没有彻底失去对Entresto的保护，因为诺华还拥有专门用于保护缬沙坦+沙库巴曲组合的专利（专利号CN101098689B），也就是说其他企业想要直接仿制Entresto还需要挑战这一专利成功，否则只能研发缬沙坦+其他NEP抑制剂的组合。

       成都苑东与众不同

       专利一旦被宣布无效，市场上任何企业都可以无成本地使用原来在专利保护范围内的技术，大多数仿制药企只需进行BE试验。此外，在专利无效后第一个仿制成功上市的，能够获得一定的市场独占期，在中国3.1类新药有4年独占期。自2015年开始，就有国内药企申报临床，其中最值得关注的是成都苑东和信立泰两家。

       国内药企申报Entresto仿制药一览

       成都苑东申报的沙库巴曲缬沙坦钙钠，改了盐型，按化药2.1类申报。所以该药并不在Entresto专利保护范围内，因为原专利保护的是沙库巴曲缬沙坦三钠半五水合物。而信立泰很可能是首个也是目前唯一一个启动临床的药企。笔者在"药物临床试验登记与信息公示平台"上查询到信息如下：

       虽然申办单位是南京一心和，但据业内人士相关消息，其很大可能是受信立泰委托。

       但事实并没有尘埃落定，诺华若对该项判决不服，可以自收到通知之日起三个月内向人民法院起诉。关于专利无效具体规则可以参考笔者之前写的一篇文章"专利挑战成功！信立泰有望拿下替格瑞洛首仿并重现泰嘉辉煌？"

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。