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贝达创始人王印祥博士这次搞的“first in class”新药JAB-3068到底是啥?

https://www.cphi.cn   2018-01-18 23:19 来源:CPhI制药在线 作者:菜菜

近日,北京加科思新药研发有限公司宣布,其自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药JAB-3068正式获得美国FDA新药临床试验批准,并且向中国CFDA递交的新药临床试验申请也启动审评。

       近日,北京加科思新药研发有限公司宣布,其自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药JAB-3068正式获得美国FDA新药临床试验批准,并且向中国CFDA递交的新药临床试验申请也启动审评。

       加科思?这个公司估计没几个小伙伴听过,但提到其创始人王印祥博士,在业内想必无人不晓了。王印祥博士是何许人也?百度百科里是这么介绍的:

王印祥博士       

         有业内资深人士是这样评价王印祥博士的成就的,笔者深以为然。

业内资深人士是这样评价王印祥博士的成就的

       然而,就在王印祥博士带领贝达药业从一个默默无闻的小公司发展成为中国抗癌第一股(医药界的"两弹一星")后,突然在2017年8月宣布离职。就像当年将和黄医药推上市后果断离开创建再鼎医药的杜莹女士一样,王印祥博士离开贝达创建加科思应该有下一个更宏伟的目标。

       那么王印祥博士创建的加科思第一个申报临床的JAB-3068(应该就是JAB-3000)到底是啥呢?加科思是这样描述这个"first in class"新药的:

       "尽管PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗方面取得巨大成功,但还是有约60-70%病人的肿瘤对PD1/PD-L1抗体治疗没有应答。最新的研究证实,除PD-1/PD-L1信号通路之外,肿瘤特异性 T细胞激活还需要其它信号通路的参与,JAB-3068的临床前研究也证实了其不仅作用于PD-1信号通路的下游,而且可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制。 研究显示JAB-3068单独口服给药能够促进CD8+ T细胞杀伤肿瘤的功能,也可以与PD1/PD-L1抗体联合应用,所以,JAB-3068将用于PD-1/PD-L1抗体无应答的肿瘤治疗。"

       这个保密功夫真是做到家了,看了只知道JAB-3068是一个小分子口服抗肿瘤药,其他一概不知。不过,笔者打听到这个药很可能是PTPN11抑制剂,而什么是PTPN11呢?维基百科是这么说的:

维基百科是这么说的

       PTPN11,就是SHP-2,SHP-2的全名为蛋白酪氨酸磷酸酶-2(Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2,SHP-2),一般由EGFR、 FGFR2、 HER2和ALK等酪氨酸激酶受体所驱动,此类酪氨酸激酶受体30%在人类的癌症细胞系中发生改变,活化调节着细胞生长和分化的MAPK分析信号途径。SHP-2与乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌和其他多种癌症密切相关,简而言之,与许多癌症相关。

       SHP-2在细胞信号通路中的作用

SHP-2在细胞信号通路中的作用

SHP-2在细胞信号通路中的作用2

       而在2016年,来自诺华生物医学研究所的研究团队发现了一种能够阻断SHP-2磷酸酶的方法,并于2016年7月7日,将相关研究结果发表在《Nature》杂志上。具体研究结果如下:

具体研究结果如下

       随后,研究者发现了一种化合物,可以填补SHP-2蛋白质上靠近"转轴"处的一个洞,然后像"胶水"一样把其粘起来,当他们把这种化合物使用到长有癌细胞的小鼠体内,癌细胞竟然最终消失了。这种化合物是一种被称为SHP099的抑制剂,它具有一个变构作用机制,能够通过该机制在一个自抑制的结构中使SHP-2稳定,同时还能抑制RAS-ERK信号作用,通过这种方式,在人类癌细胞系中和小鼠肿瘤异种移植模型中抑制由RTK驱动的癌细胞的增长。

       那么这个"胶水"一样的化合物到底是不是加科思开发的JAB-3068呢?研究发现:"在肿瘤的微环境中,肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化,并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2,从而减少TCR信号通路的磷酸化,降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成,因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫",这个倒与JAB-3068的功能"可以与PD1/PD-L1抗体联合应用,所以,JAB-3068将用于PD-1/PD-L1抗体无应答的肿瘤治疗"不谋而合。此外,笔者在相关文章中发现了这样一段话:"随着研究的深入,免疫信号的下游通路会逐渐明晰,为小分子提供细胞内靶点。比如PD-1/PD-L1通路中involve phosphatase SHP1/2",也间接印证了"JAB-3068的临床前研究也证实了其不仅作用于PD-1信号通路的下游,而且可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制。"

       上述种种迹象表明,JAB-3068应该就是PTPN11抑制剂。值得一提的是,最近德克萨斯大学的一个新发现也与PTPN11抑制剂有关。

最近德克萨斯大学的一个新发现也与PTPN11抑制剂有关

       友情提示:上述皆为笔者推测,有知道确切消息的亲们欢迎留言交流讨论哦。

       作者简介:菜菜,上海交通大学药学硕士,曾工作于科学技术情报研究所,现为药监系统从业人员,擅长解读行业法规、最新药研动态等。

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