新药固体口服制剂开发路径：处方前

https://www.cphi.cn 2018-01-31 10:43 来源：药渡网作者：杨柳青

近年来，随着CFDA大刀阔斧的改革：仿制药一致性评价、新的药品注册分类、MAH制度的落地等；这些除旧布新的药品监管政策正在打破一个旧的世界，建立一个新的未来。中国正处于万众创新的大环境，新药研发在各种政策支持下，也越发显得活跃。

序言

近年来，随着CFDA大刀阔斧的改革：仿制药一致性评价、新的药品注册分类、MAH制度的落地等；这些除旧布新的药品监管政策正在打破一个旧的世界，建立一个新的未来。中国正处于万众创新的大环境，新药研发在各种政策支持下，也越发显得活跃。本系列文章将介绍小分子新药口服固体制剂的开发技术和流程。

处方前研究

一旦一个新苗头化合物通过一系列细胞和动物试验，初步确认其有较好的生物活性后，即可开始着手准备临床试验的申请。由于临床试验是在人体上进行相关有效性、安全性的评价，故其需要开发合适的给药途径和剂型，即新药制剂的开发。在正式开始制剂处方、工艺开发之前，需要对新化合物的主要性质进行考察，即处方前研究。

成盐性和多晶型

新化合物的固体形态(盐型和晶型)会影响其稳定性、溶解性、溶出速率、临床疗效和制剂的处方工艺等。由于化合物一般为游离酸或碱，其往往溶解度较差，影响生物利用度，所以需要对新化合物进行盐筛。在开始筛盐之前需要明确成盐的目的：是为了改善溶解度和生物利用度，还是为了提高产品的稳定性、工业化可开发性等；然后通过相关目标的评价指标进行筛选。当新化合物或其盐的溶解度和生物利用度均满足要求，此时需要进一步筛选其晶型，以便选出稳定性和工业化可开发性的优势晶型。新化合物盐型和晶型筛选、评估流程如下图：

盐型比游离酸(碱)具有更高的初始溶解度和吸收速度，即使溶解后的盐型在生理PH条件下盐型会变成游离酸(碱)沉淀，但该沉淀过程可产生细小的无定型沉淀，导致更高的初始溶出和吸收速度。成盐的反离子应与相应化合物的PKa相差大于2，一般2-3为宜，这样保证盐型的溶解度远大于游离化合物。使用FDA已批准过的反离子，否则需要提供反离子的完整毒理学数据。

溶解度和溶液稳定性

药物发现阶段，为了增强与靶蛋白结合能力，化合物一般具备较强的亲脂性，所以在药物开发的后期，化合物溶解度往往是比渗透性大得多的问题，低溶解度往往会导致差的生物利用度。对于确定晶型和盐型的化合物需要测定其PH-溶解度曲线，以便为制剂处方工艺的开发策略提供指导。FDA指南《Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance》提供了化合物PH-溶解度曲线试验方法：

同时，为了解析化合物在不同生理PH条件下的稳定性，需考察PH 1-6.8介质下化合物的溶液稳定性，具体可参考ICH Q1。

通过测定不同生理PH条件下的溶解度，判断化合物溶解度是否为PH依赖型，溶解度是否满足BCS分类对高溶解度的定义；如是低溶解性化合物，可能制剂开发需要考虑API微粉化或添加增溶剂。同时通过PH-溶解度曲线和溶液稳定性试验，可以为制剂溶出条件和制剂开发提供帮助，如溶出PH条件的选择，是否需要添加表面活性剂，是否需要做成肠溶片等。

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