随着第一个免疫检查抑制点的成功，许多人开始关注到CAR-T技术，它正在成为下一个肿瘤治疗的具有爆发力的市场。

       诺华和吉利德旗下的凯特制药的疗法最先获批，全球还有数百个正在进行中的临床试验。

       但我们不禁要问，CAR-T真的有希望治愈所有的癌症吗？这项技术真的值得人们对其赋予这么高的期望？治疗过程中伴随严重的副作用，某些临床试验中还存在死亡案例，这项技术真的准备好了吗？昂贵的治疗费用，真的值得付出吗？

       未来，我们应该对这项技术有哪些期待，又有哪些必须的认知？

       神奇的技术到底是什么？

       “CAR-T既是细胞疗法，同时也是基因疗法和免疫疗法。它是完全背离药物治疗的新技术。“Juno制药联合创始人Michel Sadelain这样表示。

       T细胞是免疫细胞的一种，我们可以把它们看作免疫系统下的一个个士兵。当人体的免疫系统收到攻击的时候，这些士兵就会出动去消灭入侵的病毒、病原体、以及发生癌变的细胞。

       但除了入侵的病原微生物、病变的细胞外，人体内还有许多正常的细胞。免疫细胞在作用的过程中并非“遇神杀神，遇佛杀佛”，他们是如何甄别“好细胞”与“坏细胞”的呢？

       细胞表面存在许多抗原，这些抗原好比细胞和细胞之间的“暗号”。T细胞正是通过这些“暗号”来区分哪些是自己人，哪些是入侵者。

       然而，肿瘤细胞是一群非常狡猾的家伙。

       当T细胞过来让肿瘤细胞对暗号的时候，这些家伙有很多方法可以迷惑T细胞，让T细胞以为它们是自己人，逃避T细胞的识别和攻击。没有了T细胞的威慑，这些具有不死性的肿瘤细胞将在人体内无限繁殖。

       CAR-T细胞其实是T细胞和CAR（嵌合抗原受体）细胞的结合体。CAR细胞是CAR-T细胞的核心部件能够赋予T细胞肿瘤抗原的识别能力。这就好比给了T细胞一副火眼金睛。

       在CAR细胞的帮助下，T细胞军团将如虎添翼。新细胞能够识别来自肿瘤细胞的特定抗体。同时，当与肿瘤细胞结合后，CAR-T细胞内部的T细胞将被激活，对肿瘤细胞进行靶向攻击。

       第二代和第三代的CAR-T细胞还拥有额外的刺激区域，能够更有效的增强免疫应答。

       通常，CAR-T细胞治疗的第一步是病人T细胞的提取，这一步骤也被称作白细胞清除术。这些T细胞将在体外进行基因改造，并修饰上CAR细胞，再在体外进行扩增。最后，这些改造后的细胞将被重新输入回体内，准备与肿瘤细胞抗战。

       CAR-T如何力挽狂澜

       基于免疫疗法的检查点抑制剂在肿瘤治疗上取得了成功。他们通过抑制肿瘤的逃逸机制来增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。

       而基于细胞免疫疗法的CAR-T疗法则通过增强免疫系统对肿瘤抗原的捕捉能力，让T细胞对肿瘤细胞的杀伤效果再上台阶。

       CAR-T疗法在临床试验中显示出了非常可观的缓解率，对94%的严重肿瘤显示出效果。这是非常让人惊喜的，因为大多数CAR-T临床实验招募到的患者都是在使用了其他疗法之后，没有应答的。

       从疗效来说，CAR-T的表现超出了患者和投资者的预期。但凡事都有两面，CAR-T也有缺点。

       Cellectis CEO André Choulika,在一次采访中透露：“我必须要强调，CAR-T技术不是魔法。”

       的确，CAR-T细胞在抵抗肿瘤的过程中也会带来严重的副作用，比如神经**和细胞活素释放综合症。

       2016年，几家公司报告了在CAR-T治疗临床后期的几例死亡案例。这让我们意识到，这项技术并非我们呢想象的那样完美。

       目前绝大多数的CAR-T疗法所应用的都是B细胞上的CD19靶点。目前所有领先公司的CAR-T疗法都是CD19，大部分应用于B细胞恶性肿瘤的治疗，比如淋巴瘤和白血病。

       “一开始的结果太好了，CD19被快速的开发并推向了临床。”Celyad研发副总裁David Gilham谈到，“但正是由于这样快节奏的推进，使得研究缺乏良好的临床前模型，再加上非常严重的毒副作用，阻止了技术的继续前进。”好在由于样本量的积累，潜在机制研究的不断完善，相关方法也在不断改进。

       谁在做CAR-T？

       诺华在2017年8月第一个推出CAR-T疗法，产品名称叫做kymriah。该疗法主要针对急性B细胞淋巴细胞性白血病。在临床试验中，83%的患者在三个月后出现了病情缓释，这些患者都是在标准治疗中没有出现应答的。

       但与疗效并存的是毒副作用，49%的缓和在治疗过程中伴随强烈的细胞因子释放综合症（CRS）。这种副作用也是诺华的对手公司在临床试验中出现死亡案例的原因。

       比如，2017年3月，Juno就曾因为临床试验中出现了5例脑水肿死亡患者不得不终止实验，当时其实验进度要领先于诺华。

       吉利德是第二个获批的公司，他通过收购凯特制药占领了市场先机。吉利德的疗法叫做yescarta，其针对的是另一种血液癌症，叫做侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。该疗法在临床试验中表现出了72%的缓释率，但总共有三人在治疗过程中死于副作用。

       其他正在进行临床试验的公司还包括Juno、美国的Celgene 以及Mustang Bio，比利时的Celyad,法国的Sevier(该公司于Pfizer合作进行）。