缅怀霍金 | 同ALS斗争的55年仅有2款药物上市

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2018-03-15

昨日，英国著名物理学家、现代最伟大的物理学家之一、20世纪享有国际盛誉的伟人之一斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）去世，享年76岁。他是世界上确诊渐冻症后寿命最长的患者之一。

同ALS斗争的55年

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霍金21岁确诊渐冻症，病情较轻，可以正常运动；

23岁结婚，还生了3个健康的孩子：露西、罗伯特和蒂姆；

和妻子简经历了结婚、离婚、复婚后，与儿孙们共享天伦之乐。

谈及生死，霍金曾说：“我们每个人都有信仰自由的权利，上帝是不存在的，没有人是创世主，也没有人能掌握我们的命运。并不存在天堂或者来世，我们只有此生，来欣赏宇宙之美。正因如此，我非常感恩。”如今，一代大师霍金在爱因斯坦诞辰日的这天，挣脱了残躯的束缚，回到了他挚爱的星辰宇宙。

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《时间简史》全书共十二章，讲的全都是关于宇宙本性的最前沿知识，包括：我们的宇宙图像、空间和时间、膨胀的宇宙、不确定性原理、黑洞、宇宙的起源和命运等内容，深入浅出地介绍了遥远星系、黑洞、粒子、反物质等知识，并对宇宙的起源、空间和时间以及相对论等古老命题进行了阐述。

作为80后、90后的我们，相信每个人的手上几乎都珍藏一本霍金撰写的畅销书《时间简史》。霍金的成名作虽不是每个人都能读得懂，但四年前的一场“冰桶挑战”活动，让霍金从21岁就开始罹患的肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis ，ALS）以“渐冻人”这一形象的说法被大家熟知。

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霍金临床症状：全身瘫痪、不能说话、唯一能动的只有两只眼睛和三根手指

ALS是四大常见的神经退行性疾病之一，也是一种罕见的，目前无法治愈的疾病。常发年龄为40~60岁，男性患者占60%，女性患者占40%。发病原因到目前为止仍不明确，很多因素都可能成为患病因素，比如放射损伤、重金属中毒、肿瘤、自体免疫等。

在全世界范围来看，大约有10%的病人为家族性遗传患者；有70%的患者从肢体无力开始，比如拿筷子不稳、迈步无力、吞咽困难等。美国大约有12000至15000例患者，大部分在症状出现后3至5年内死亡。在中国大约有20万渐冻症患者，从确诊到死亡，这一过程是非常迅速的，患者异常痛苦，而亲人则眼睁睁的看病人离世，却无能为力。

渐冻人的感觉和智力不会受影响，霍金21岁在确诊后仍旧写出物理巨著《时间简史》。霍金用顽强的斗志和乐观的心态同这种疾病斗争了将近55年的光阴。他曾说过“在我21岁时，我的期望值变成了零。自那以后，一切都变成了额外津贴。”

仅有2款药物上市

和癌症一样，渐冻症目前是世界上无法攻克的难题；不同的是，在渐冻症领域的药物开发没有像抗癌药开发进展得顺利。

在过去半个世纪内，超过 50 项针对疾病修饰性药物的随机对照研究（RCTs）被展开，但均无法取得阳性结果。针对ALS疾病的药物开发情况却不容乐观。目前已经上市明确指定可用于该种适应症的药物仅有2个，分别是Covis Pharma的谷氨酸释放抑制剂利鲁唑（Riluzole），Mitsubishi Tanabe Pharma的自由基清除剂依达拉奉（Radicava）。

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利鲁唑活性成分化学式

1995 年，利鲁唑被批准用于 ALS 患者的治疗，是首个批准用于 ALS 治疗的疾病修饰性药物。然而，利鲁唑仅能轻微改善部分患者的功能与生存率，并且整体收益较差，限制了该药物的使用。1999年，利鲁唑被特批引进中国。去年2月，利鲁唑被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》。

依达拉奉活性成分化学式

2017年5月5日，FDA批准Mitsubishi Tanabe Pharma的Radicava用于治疗肌萎缩侧索硬化症(渐冻症)，这是FDA过去20年批准的首个针对该症的药物。

与ALS相关的上市药物

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医药魔方数据库显示，除了利鲁唑和依达拉奉，已上市的药物中，Orion公司的Ca2+敏化剂左西孟旦、Kyorin Pharmaceutical/MediciNova的异丁司特，也在开展ALS相关适应症，目前处于II期临床阶段。

此外，Cytokinetics公司的tirasemtiv、MedDay的MD1003以及AB Sciencec-Kit抑制剂/PDGFR抑制剂马赛替尼治疗该适应症的项目皆处于III期临床，此外还有Biogen/Ionis Pharmaceuticals反义疗法BIIB067等11个项目在II期临床。马赛替尼在2015年获得FDA治疗ALS孤儿药资格，2016年8月8日获得EMA治疗ALS孤儿药资格。据悉，马赛替尼结合利鲁唑治疗，能够产生超越利鲁唑单独治疗的显著益处。

值得注意的是，就在霍金去世的前三天（3月11日），石药集团开发的药物「丁苯酞」获得FDA颁发就治疗ALS的孤儿药资格认定。该药曾于2005年获CFDA批准，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。

再见，霍金先生。或许，你只是坐上了属于自己的时光机。我们也希望随着新药开发和医药科技的进步，人类终有一天会攻克ALS这一难题。

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