一、 尼古丁的危害

       尼古丁是导致烟草依赖的主要物质，是一种难闻、味苦、无色透明的油质液体，挥发性强，在空气中极易氧化成暗灰色，能迅速溶于水及酒精中，通过口鼻支气管粘膜很容易被机体吸收。粘在皮肤表面的尼古丁亦可被吸收渗入体内。

       一支香烟所含的尼古丁可毒死一只小白鼠，20支香烟中的尼古丁可毒死一头牛。人的致死量是50~70毫克，相当于20~25支香烟的尼古丁的含量。通常每支香烟中含有尼古丁1.5～3毫克，吸烟时约有25%的尼古丁被烯烧破坏，5%残留在烟头内，5%扩散到空气中，真正被吸入人体的尼古丁只有10%～20%。所以有的人一天吸一盒香烟也未出现中毒现象，但尼古丁对人体许多器官的刺激损害作用却与日俱增。

       尼古丁主要作用于大脑，进而影响全身，导致心率加速、血压升高。如果将一支雪茄烟或三支香烟的尼古丁注入人的静脉内3~5分钟即可死亡。烟草不但对高等动物有害，对低等动物也有害，因此也是农业杀虫剂的主要成份。

       尼古丁是脂溶性的，吸入肺部时候可以很快地经过血液透过血脑屏障道道中枢神经系统并产生生物效应。尼古丁成瘾的秘密主要在于奖赏效应和多巴胺。位于中脑边缘系统中的多巴胺奖赏回路与药物依赖的关系最为密切，尼古丁会激活大脑中的尼古丁乙酰胆碱受体，促进多巴胺的释放，使吸烟者产生"愉悦"的感受。尼古丁的半衰期为2~3小时，如果成瘾者停止吸烟，体内尼古丁浓度会迅速降低，就无法继续体验"愉悦"感，并出现戒断症状，即指停止吸烟后数十分钟到数小时便开始想吸烟，并感到坐立不安、烦燥、心神不宁、手足无措，继而出现头痛、心慌、乏力、腹部不适、恶心、腹泻、**萎靡、注意力难以集中、爱发脾气、困倦及睡眠障碍等症状。

       事实上在成瘾之后，尼古丁带来的愉悦感非常有限，尼古丁刺激了体内肾上腺素的分泌，而肾上腺素能明显增加人体的应激能力，从而使人适应外界刺激的能力提高，血压上升，呼吸兴奋，心率加快，导致主观上的轻松感。吸烟者实际上只是为了避免戒断症状的不适才继续吸烟的。为了避免戒断症状，吸烟者就需要每隔一小段时间就吸一次烟。

       二、 尼古丁贴片

       目前市场上最流行的尼古丁替代疗法（NRT-nicotine replacement therapies）是尼古丁贴片(Nicotine Patch)，出于戒烟的目的，所以也称为"戒烟贴"。在美国1992年首次推出为处方药，尼古丁贴片可以在柜台上购买开始于1996年。

       尼古丁贴片主要有三种剂量，分别含有7、14、21毫克的尼古丁，使用者可根据吸烟量选择不同剂量的贴片。使用时将贴片贴在皮肤上即可，每天只需更换一次。使用起来较为方便。尼古丁贴片能够以较均衡的速度提供尼古丁，从而使血液中的尼古丁含量保持恒定。但是，这与吸烟时的情况有所不同，吸烟是间断式获取尼古丁，吸烟人血液中尼古丁的含量不是恒定的。在每次吸烟时，血液中尼古丁的含量会迅速增加，而这会使吸烟人产生强烈的满足感。换句话说，使用尼古丁贴片虽然不会使戒烟人由于缺乏尼古丁而出现戒断综合症，但使用者却没有吸烟时的那种满足感。而这种满足感上的差异在一定程度上影响了使用者的使用意愿。

       2.1 尼古丁贴片的成瘾性

       尽管由尼古丁透皮贴片替代治疗所造成的依赖性确实存在可能性，但到目前为止尚未见到这方面的报道。相关研究认为，尼古丁之所以会产生生理和行为的依赖性除了其本身的药理作用之外，还在于它的快速起效、高血药浓度、较少的副作用和较高的使用频率。但尼古丁透皮贴片与吸烟相比，其血药浓度逐渐缓慢上升，数量低、波动小、使用频率低，且不易形成类似吸烟的习惯性行为，所以尼古丁透皮贴片造成的依赖性较小。

       2.2 尼古丁贴片的毒副作用

       大多数报告出来的尼古丁贴片副作用都很轻微，如头痛，晕眩和恶心等。有些人声称这种方法给自己的睡眠带来麻烦，如做恶梦和难以入睡等。此外，贴片处刺激和肿胀也是一个常见不良反应。一般情况下，比较严重的尼古丁贴片副作用都是与药物过敏有关，会因此导致呼吸困难，荨麻疹和面部肿胀等症状。

       针对尼古丁贴片安全性的研究有很多。最初曾认为这种贴片会给患有心脏病的吸烟者带来危险，原因是这一通过皮肤传递尼古丁的方式比吸烟更难控制。如果一次性传递太多尼古丁，就会导致吸烟者心脏病发作风险增加。但研究结果发现这种传递方式并不会给心血管疾病患者带来更大风险。

       另一个担心是孕妇或哺乳母亲是否适合使用尼古丁贴片。研究并没有发现尼古丁贴片的副作用会因为怀孕或哺乳而增加，实际上和正常人群没有什么区别。大多数健康工作者不提倡孕妇继续吸烟。但由于担心尼古丁会进入血流，许多医生都建议孕妇或哺乳母亲采取其他方式戒烟。

       使用尼古丁贴片的同时继续吸烟是最令人担心的事情。因为这可以导致尼古丁过量，并引起呕吐，严重头疼甚至死亡等副作用。也正是这一原因，多数医生建议在无法控制吸烟的情况下是放弃使用贴片。

       三、 尼古丁贴片开发的思考

       尼古丁贴片是一种有助于戒除吸烟，减轻尼古丁依赖性吸烟者的成瘾行为和各种戒断症状的药品。若要开发此类产品应按照仿制药的开发流程进行开发，为了提升仿制药质量，2012年，国家食药监局开始推动仿制药质量一致性评价工作：对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致原则审批的，均需开展一致性评价。

       因此，尼古丁贴片的开发需开展以下工作：（1）原研产品的质量标准、处方工艺等信息调研；（2）原辅料、参比制剂、包材等原料的采购，项目计划和分工；（3）处方工艺研究、中试生产及工艺验证；（4）质量研究；（5）药理学、毒理学研究；（6）申报；（7）现场核查；（8）临床研究。

       另外，因为尼古丁具有一定的成瘾性，长期摄入会对肠胃系统、心血管系统产生毒副作用，目前国内外已有多所科研单位开展了尼古丁结构类似物的合成研究，但其是否能够表现出尼古丁样的作用，同时又安全无毒副作用还需验证。

       作者简介：王恒禹，工程师，2011年毕业于中国药科大学生命科学与技术学院，药学硕士，现就职于云南省药物研究所（云南白药集团创新研发中心），从事功能食品的开发与研究。

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