众所周知：肥胖会造成腹部脂肪过多。而当腹部脂肪发生炎症时，会增加糖尿病的风险。但究竟是什么引起了这种炎症？为此，科学家们进行了更加深入的研究。

       来自哥伦比亚医学中心的研究者们3月21日在Nature杂志上发表了他们的最新研究成果：在肥胖的小鼠体内，其肝细胞分泌的二肽酰基肽酶-4（DPP-4）能够促进脂肪炎症和增加胰岛素抵抗。从而增加2型糖尿病的发生几率。

       2型糖尿病与DPP-4有何关系？

       肠腺细胞存在两种重要的肠促胰岛素（incretin），胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptidase，GLP-1）和葡萄糖依赖促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。它们可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素。对于2型糖尿病患者，GLP-1的分泌程度下降；而GIP分泌虽没有减少，但其生物活性有所下降。而同时又存在一种叫做DPP-4的物质，可以迅速降解肠促胰岛素。于是人们用DPP-4抑制剂（DPP-4 inhibitor）来降低患者的血糖。

       炎症与DPP-4有何关系？

       研究发现，在肥胖小鼠体内，肝 脏产生的DPP-4酶增多。这种酶通过血液进入腹部脂肪。一旦进入腹部的脂肪组织，则会促进DPP-4激活炎性细胞，增加糖尿病风险。然而正如研究人员在小鼠中证实的那样，这种炎症能够通过关闭肝 脏中的DPP-4产生来加以缓解。即使肥胖仍然存在，可通过缓解腹部脂肪中的炎症可改善它们的胰岛素抵抗性，从而达到治疗糖尿病的目的。此外，未发表的数据表明人体中也存在这种通路。

       为何当前DPP-4抑制剂不能降低脂肪炎症和胰岛素抵抗性？

       不幸的是：当前的DPP-4抑制剂并不具有降低脂肪组织中的炎症或改善胰岛素抵抗性的能力。目前很多2型糖尿病患者口服格列汀类药物来降低血糖，其机制是阻止DPP-4干扰一种刺激胰岛素产生的激素。然而研究人员却吃惊地发现这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有任何影响。格列汀类药物抑制DPP-4，理论上应该能够阻止或减少炎症的发生，但结果却出人意料。Tabas认为产生这种结果的原因可能与它们在肠道和肝 脏中的作用有关，这些DPP-4抑制剂通过抑制肠道中的DPP-4来降低血糖。目前也有证据表明肠道中的DPP-4抑制剂最终会促进脂肪组织中的炎症。当药物到达脂肪中被称作巨噬细胞的炎症细胞时恰恰抵消了这些药物可能具有的抗炎作用。

       研究DPP-4抑制剂新药有何新思路？

       一方面可以通过将目前的DPP-4抑制剂包装到能被定向运送到肝 脏的纳米颗粒中。另一方面，研究人员正在研究一种使用小干扰RNA（siRNA）的替代方法来关闭肝细胞中的DPP-4。通过将siRNA附着在对肝细胞有特异性亲和力的某些糖分子上，使这些siRNA定位更准确，从而降低这种炎症和胰岛素抵抗性。

       因此，为了更好地防治2型糖尿病，我们应该加强锻炼，减少腹部脂肪。同时为了使患者早日走出痛苦，提高生活质量，研究者们正在依据新的科研发现为研究出效果更好、疗效更佳的药物而不懈努力着。

       参考文献：

       Devram S. Ghorpade, Lale Ozcan, Ze Zheng et al. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance. Nature, Published: 21 March 2018,doi:10.1038/nature26138

       笔者简介：morning，药学硕士，主要从事医院药学工作，长期关注临床合理用药、新药临床试验、药物研发新动态及新药审批等。

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