近日，由英国癌症研究所（ICR）科学家们开展的一项最新研究发现，常用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的抗癌药物Xalkori（crizotinib，克唑替尼）能杀死具有特殊遗传缺陷的乳腺癌细胞。这一重大发现，有望为成千上万的乳腺癌患者提供一种新的靶向治疗药物。

       在这项研究中，ICR托比罗宾斯研究中心的科学家证实，克唑替尼通过名为“合成致死”的机制攻击乳腺癌细胞的弱点，使其可用于小叶乳腺癌（LBC）的治疗。目前，ICR和皇家马斯登NHS信托基金会已启动一项重要的II期临床研究ROLO，调查克唑替尼治疗晚期LBC的潜力。

       靶向癌细胞的“尼龙搭扣”缺陷

       在研究中，科学家发现，克唑替尼针对钙粘附蛋白-E（E-cadherin）存在遗传缺陷的癌细胞特别有效。钙粘附蛋白-E是一种钙依赖性的跨膜蛋白，参与细胞与细胞间黏附，分布于人和动物各类上皮细胞，在维持细胞的极性和完整性等方面发挥着非常重要的作用。在正常细胞中，这种蛋白质的作用类似于“尼龙搭扣”，来帮助细胞结合在一起。钙粘附蛋白-E遗传缺陷在癌细胞中很常见，可导致癌细胞的异常生长和分裂。

       据估计，在所有乳腺癌病例中，有超过13%的病例存在钙粘附蛋白-E缺陷，而在小叶乳腺癌中的发生率更是高达90%。此外，钙粘附蛋白-E缺陷也存在于一些三阴性乳腺癌（TNBC）病例中。

       英国每年大约有7150名女性确诊为存在钙粘附蛋白-E遗传缺陷的乳腺癌。然而，目前还没有专门针对这类乳腺癌的治疗方法，也很少有人知道这类癌细胞存在什么弱点。

       新的突破性研究

       在这项发表于《Cancer Discovery》的研究，由ICR科学家Chris Lord教授和Ilirjana Bajrami博士领导的研究团队测试了80种小分子抑制剂，来观察是否这些药物中某些药物能引起携带钙粘附蛋白-E遗传缺陷的癌细胞死亡。

       研究探索了一种靶向肿瘤的方法，称之为“合成致死”，它利用了癌细胞赖以生存的2个关键基因，如果这2个基因中的1个由于突变不能正常发挥作用，那么用药物阻断另一个基因就会产生致命性的杀伤作用，从而导致癌细胞的死亡。

       与伦敦国王学院及荷兰的科学家一起合作，该研究团队发现，克唑替尼表现出了最显著的合成致死效应。克唑替尼由辉瑞公司上市销售，这是一类ROS1抑制剂药物。研究人员发现，克唑替尼能杀死钙粘附蛋白-E缺陷的乳腺癌细胞，而正常细胞相对不受影响。

       这一发现证实，通过抑制细胞表面受体ROS1，将开辟一条新的道路，有针对性的治疗钙粘附蛋白-E存在遗传缺陷的癌症类型。

       克服耐药性

       小叶乳腺癌通常由雌激素（oestrogen）驱动，因此激素疗法是这类患者的主要治疗手段。但耐药性很常见，小叶乳腺癌对化疗也反应不佳。这意味着这类患者在接受目前激素疗法治疗后若病情进展则鲜有治疗选择。

       在实验室内开展的细胞及小鼠测试发现，克唑替尼和其他ROS1抑制剂的合成致死效应也在内分泌抵抗模型中发挥作用，这表明，这类药物能够为已经形成激素耐药的患者提供重要的治疗选择。

       根据这一重大发现，II期ROLO研究已经启动并将测试克唑替尼在钙粘附蛋白-E缺陷、ER阳性、晚期小叶乳腺癌患者中的疗效。该研究是目前世界上唯一一项专门研究晚期小叶乳腺癌新疗法的研究。

       第二种靶向“合成致死”的药物

       如果能够在临床研究中证实疗效，这一重大发现有望带来继PARP抑制剂olaparib（奥拉帕尼）之后利用“合成致死”机制的第二款靶向乳腺癌药物。奥拉帕尼由英国科学家于2005年在ICR发现，能靶向治疗2个乳腺癌基因BRCA1和BRCA2存在遗传缺陷的乳腺癌。在2018年1月，该药物获得美国FDA批准，用于BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌。目前，奥拉帕尼已由阿斯利康推向市场，品牌名为Lynparza。据悉，这也是PARP抑制剂首次获准用于治疗乳腺癌。

       鉴于钙粘附蛋白-E缺陷是所有人类癌症中发现的最常见的遗传改变之一，诸如克唑替尼之类的ROS1抑制剂有望应用于其他多种癌症的有效治疗，包括胃癌。（新浪医药编译/newborn）

       文章参考来源：Lung cancer drug shows promise as targeted therapy for thousands with breast cancer

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