近日知名媒体Endpoints就近期Alzheimer's disease(AD)新药开发所遭受的挫折、取得的进展和若干改变发表了评论文章，并总结了生物制药公司负责人对AD未来发展的个人观点。今年2月份Merck终止其BACE药物verubecestat的三期临床研究，给其它BACE靶点相关药物笼上阴影的同时，亦如近15年以来所有AD药物开发的一个缩影。然而所谓外行看热闹，内行看门道，如果与从事该领域研究的科学家近距离交流，你会感受到那些正发生在AD疗法研究中的步步革新。

       在verubecestat开展临床三期之前，Merck公司的研发团队一直坚信他们已经找到了抗击AD的正确方向和正确的药物。BACE做为β淀粉样蛋白理论的最重要靶点之一，理论上抑制该靶点可以消除上游淀粉样蛋白的堆积来改善AD症状。Verubecestat正是基于该发病机理的药物，然而临床证明这种疗法只能阻止脑中蛋白斑块的形成，并不能改变患者的疾病进程。通俗一点的说，“研究人员打算关掉水龙头的，可惜浴缸已经满了”。

       verubecestat的失利也给其他的BACE药物开发亮了黄灯，包括Lilly已投入超过一亿美元与AstraZeneca共同开发的AZD3293，还有Biogen和Eisai共同开发的elenbecestat。如果Merck的结论是正确的，以上药物很可能面临同样的下场，胜率极低。其他淀粉样蛋白相关靶点药物的开发也是前途未卜，Roche的药物gantenerumab走着与Lilly的solanezumab同样机理的道路，AC Immune正在与Genentech公司一起开发单抗药物crenezumab，不同于BACE药物，它主要是阻止脑中低聚蛋白的形成。虽然二期临床失利，Genentech还是打算将它推进到三期。Biogen的aducanumab尽管二期数据不理想，Biogen决定继续三期试验并扩大入组患者数。

       可以说，BACE靶点的失败将β淀粉样蛋白理论再一次推到聚光灯下，而其他的靶点也是道路坎坷，5HT6通路前有Lundbeck的三次直接失败，后有Axovant的惨痛教训；Tekeda放弃继续开发糖尿病药物Actos低剂量治疗AD的策略；BoehringerIngelheim放弃了其谷氨酸调节剂BI 409306。当然还要Pfizer，7亿多美元收购抗组胺剂Dimebon最终失败，还搭上了整个神经科学部门裁员300人。

       故事并不会就此结束，verubecestat的失败恰恰为AD研究开设了一门“新课程”，接下来的研究将朝着早期介入和组合疗法的方向发展。近年来，对AD的早期诊断越来越得到重视，不断的临床失败似乎在提醒我们，如果你的药物没有效，很可能是你介入的还不够早，就像Merck这次的临床失败一样，需要继续往疾病的早期探索。不仅是制药公司，FDA今年早些时候也修改了AD药物临床试验的标准，为新药开发提供帮助。这是自2013年以来FDA首次对AD指南做出修改，新指导原则废除了临床前/早期症状的定义，转而采用三阶段的方法来进行早期研究。阶段一，检测到生物标志物无疾病症状；阶段二，认知功能下降，无功能障碍；阶段三，出现功能障碍。新指南将改变认知作为临床终点，而不再只关注功能改善，另外明确的一点是反映疾病病理的生物标志物。

       除了FDA的引导，有人担心投资和研发公司会对AD药物开发失去信心。像Axovant那样的失败对初创公司来说确实是灭顶之灾，相关领域的融资也受到了影响。最明显的当属Alzheon公司最近计划IPO 8000万美元来支持其AD药物的三期临床研究，然而大量咨询分析人士对其的评价让其融资变得很困难。其实这种担忧大可不必，在AD场上，老队员不断失败却不愿退场，新锐公司还在不断涌入。究其原因，主要是因为到目前还没有药物能够治疗或延缓AD，谁要是能有一款新药上市，哪怕只是能改善部分疾病进程，都会有巨大的收益。我们也看到了很多新的尝试，Denali Therapeutic利用新技术ATVs来更好的将药物透过血脑屏障，取得了积极效果。其他公司如强生公司的JNJ-54861911，Novartis和Amgen共同开发的CNP520，都在研发针对具有AD警示基因APOE4的新药。

       AD是一种异质性的复杂疾病，具有复杂的表型，同样的临床认知衰退症状可能却是由多种因素所导致，就像有些人的大脑中也存在淀粉样蛋白但是却并没有AD症状。Denali的CSOCarole提出AD研究需要的四个正确：正确的靶点，正确的时间，正确的地点和正确的病人。言外之意，就是只有当“天时地利人和”都齐备了才能碰出新药的火花。也许只有AD基础研究的继续推进才能真的解开这道难题。

       参考文章：

       Merck just dashed the last remaining hopes for its industry-leading BACE drug for Alzheimer’s

       The Alzheimer’s R&D Odyssey Comesto Another Fork in the Road

       Denali launches a clinical quest on Alzheimer’s drug, banking $155M in Takeda cash and scoring monkey data on BACE

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