昨天vTv宣布其RAGE受体拮抗剂Azeliragon在一个三期临床不敌安慰剂。这个药物同时开始两个三期临床、招募相同病人，昨天公布是A部分结果。用药组ADAS-Cog分值下降4.4、而安慰剂组下降3.3点，另一个终点CDR-sb 两组都下降1.6点。受此消息影响VTVT下滑近80%。

       最近从其它企业收购废弃资产的努力多以失败告终。除了今天这个，AXON从葛兰素收购的Intepirdine更为著名、失败也更难看，以至于CEO David Hung今天已经把这段经历从简历中去掉。昨天Menlo从默沙东收购的NK1拮抗剂serlopitant二期临床失败，股票损失70%。今年早些时候Biohaven从施贵宝收购的CGRP抑制剂rimegepant三期临床效果不佳，损失惨重。BHVN的另一个收购产品、利鲁唑前药去年也在一个二/三期运动失调临床试验中不敌安慰剂。去年Impact 从赛诺菲低价收购的JAK2抑制剂Fedratinib是个例外，也激励其它厂家重复这个奇迹，今天Oncology Venture从诺华获得了弃将dovitinib。上一个诺华放弃产品被其它人成功上市的例子是肾素抑制剂Aliskiren，虽然创新程度很高但商业表现一般。

       Azeliragon最早由vTv开发，2006年被辉瑞收购。2011年辉瑞对这个药物二期临床试验分析得出结论该药物有效机会很小，5毫克azeligaron虽然在二期临床中显著改善ADASCog评分，但20毫克却引起急性认知功能退化。2015年vTv又收回了这个产品，并借着股市高峰以募资1.17亿高调IPO。当时就有很多人不看好这个资产，当然也有很多人对其董事长、原辉瑞总裁Jeff Kindler有一定偏见。Kindler在torcetrapib灾难后虽然离开辉瑞，但依旧活跃在生物制药领域。除了vTv他还是开发辣椒素止痛药Centrexion的CEO，今年年初刚融资6700万用于三期。

       AD是现在新药开发的重灾区，过去15年几乎颗粒无收，这是个非常令人不安的统计数字因为这可能说明现在AD药物靶点发现、确证和药物优化程序存在严重缺陷。这里面的问题不搞清楚再多投入也是肉包子打狗。当然很多其它疾病药物发现可能也不是优化程序的功劳，但至少仅凭借运气也能发现个把新药。完全可能AD药物评价并不比其它疾病药物更不可靠，只是能缓解AD的药物太少、即使发现平台分辨率差别不大但产出也明显偏低。AD可能与其它常见疾病有某些本质不同，一个假说是AD由蛋白老化而不是基因变异或功能异常造成。真正治疗可能需要引入清理这些老化蛋白的新功能，当然要证实或证伪这个假说还需要很多工作。过去20年制药业主要围绕粉状蛋白和Tau来围攻AD，但节节败退。

       每次失败都要找一个替罪羊，现在的主流看法是药物干预要从出现症状之前开始、如果症状严重则更难逆转。但这个假说的科学根据并不坚实，针对早期病人虽然扩大了人群但增加了研发风险和成本。和抗衰老药物临床一样，更早干预需要更长时间跟踪、增加成本。昨天NIH还成立一个委员会探讨AD药物开发的可靠生物标记，这一是为了病人早诊断、早治疗，二是为减轻新药开发负担。现在看这个标记将是粉状蛋白和Tau的某种组合，类似衰老药物开发的生物年龄。虽然粉状蛋白和Tau足以诊断AD，但减少这二者或其一可并不一定降低AD发病风险。这将是一个漫长的过程。

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