近日，《美国人类遗传学杂志（American Journal of Human Genetics）》杂志上发表了一项由美国国立卫生研究院的基因组学和全球健康研究中心开展的一项重大研究成果：科学家通过基因测序梳理出在7300年的时间跨度里，镰状红细胞突变在全球传播的宏伟历史。这一发现对于镰状细胞贫血的防治有着重要的指导意义。

       红细胞是人体内传递氧气的重要载体。正常红细胞像个圆盘，两面的中心都凹进去一点。如果红细胞形状变化，变成狭长的镰刀样，就会发生一种称为镰状细胞贫血(Sickle-cell disease, SCD)的遗传性血液疾病。

       ▲正常红细胞和镰状细胞（图片来源：By OpenStax College [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)], via Wikimedia Commons）

       镰状细胞贫血的两个主要症状是长期贫血和血管经常堵塞。截至2015年, 全球大约有440万人患有镰刀型红血球疾病，另外有4300万人有镰状细胞特征。镰状细胞贫血仍然是沉重的公共健康负担。在许多贫穷国家，大多数儿童从5-6个月就会发病，很年轻的时候就失去生命。在美国，患者的平均寿命也只有40几岁。

       1900年，美国医生首次发现镰状细胞贫血。这种疾病因为会导致血红细胞的形状改变而得名。医生们随后在非裔美国人中发现了更多病例。8%的非裔美国人都存在血红细胞形状异常，但是大多数人并不会出现症状。

       1950年才解开了这个谜团，科学家发现了携带1个和2个镰状细胞基因突变拷贝的人，在疾病表现上完全不同。只有1个基因突变拷贝的人通常没有症状, 他们是镰状细胞突变携带者。同时，研究者还陆续在美国之外的世界其他地方发现更多的镰状细胞贫血病例，包括非洲的大部分地区，尼日利亚，西非和坦桑尼亚。近东地区的某些地方、印度和欧洲南部如希腊发病率也很高。

       这么广泛的疾病分布不合常理。因为如果遗传2个基因突变拷贝会导致致死性疾病，这个突变会逐渐失去遗传进化优势而变得罕见，而不是常见。

       1954年，一个南非的遗传学家Anthony C. Allison博士观察到，乌干达的人如果携带1个镰状细胞基因突变拷贝，得疟疾的概率会远低于正常人。接下来的研究证实了Allison博士的发现。镰状细胞突变通过饿死疟原虫，而抵抗了疟疾的发生。疟原虫依靠血红蛋白而生存，一旦血红蛋白异常，它们就失去营养来源。

       ▲含有疟疾寄生虫的红细胞的裂殖子释放（图片来源：123RF）

       早期的遗传学研究表明，镰状细胞突变含有五种不同种类（称为单倍型）。并且以突变最常出现的地名来命名：阿拉伯/印度，贝宁，喀麦隆，中非共和国和塞内加尔。这些单倍型对于诊断镰状细胞性贫血十分重要，因为有些类型会导致的症状更加严重。

       一些研究人员认为五种单倍型是该基因在五个不同地方发生了五次突变的证据。其他研究人员则认为基因突变概率不可能这么高。镰状红细胞突变的来源，因此成为学术界的一个争论。美国国立卫生研究院的这项最新研究发现，解开了这个悬而未决的问题。单倍型为科学家们提供了探索基因突变历史的机会。

       在这项登上《美国人类遗传学杂志》的研究中，研究者对全球2932个人进行了基因组测序，发现156个人——大多数是非洲人——携带1个镰状细胞基因突变拷贝。通过进一步检测了这些人的突变基因周围的DNA序列，大多数序列都完全一致，除了少数位点不同。综合以上发现，研究人员得出结论，这156个人从7300多年前的同一个人身上遗传到相同的突变。这种突变大约在7300年前在西非出现。后来，移民将这种突变传播到非洲的大部分地区，然后到达全世界。无论这些地方是否有疟疾流行，这个疟疾保护性基因都茁壮成长——但随之而来的是镰状细胞贫血症。

       新发现同时解释了基因突变为什么会遗传给百万个后代。这可以描诉为一个漫长的人类变迁的故事。

       几千年前，一次偶然的基因突变，悄然改变了撒哈拉沙漠上一个孩子的血红蛋白。因为突变只发生在他的一个血红蛋白基因拷贝上，因此是无害的。这个孩子健康地活下来，组成家庭，并将这个突变传给他的后代。

       随着草原变成沙漠，狩猎采集者的后代成为牧民和农民，他们称为班图人（Bantu）。这个突变在人群中传递了几代人，因为一个很好的理由——携带这个突变基因的人幸免于该地区对人类的威胁之一：疟疾。在农耕时代，蚊子的出现导致疟疾的传播。班图人在土地上农耕，可能促进了蚊子传播疟疾。这些昆虫通过将卵产在农场周围的积水中而得到繁殖。疟疾的加剧可能加速了保护性镰状细胞突变的传播。

       在接下来的几千年中，携带突变的班图人迁移到非洲东部，中部和南部的大部分地区。

       后来，非洲人将突变带到世界各地。移民潮先是涌向近东地区。随着不同种族的人群之间进行婚配，这种突变到达了更远的地方，进入欧洲和印度。一些被奴隶买卖的西非人把镰状细胞突变带到美洲。

       虽然镰状细胞突变会出现在世界各地，但是不同地方的镰状细胞贫血发病率出现差异。在疟疾流行的地方，镰状细胞突变为人类提供了保护，因此变得普遍。但在疟疾比较罕见的地方如非洲南部，突变则变得罕见。例如在疟疾不常见的美国，这种突变的进化优势较少，导致了非洲裔美国人中镰状细胞贫血的发病率比非洲人低。

       ▲镰状细胞基因突变(左)和疟疾(右)在全球的分布地区高度重合（图片来源：Muntuwandi at English Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html), via Wikimedia Commons）

       随着基因突变代代遗传，一些孩子会同时遗传到了2个镰状细胞基因拷贝突变，而不是1个。他们不能产生正常的血红蛋白，红细胞变得有缺陷，堵塞了血管。这种称为镰状细胞贫血的疾病，会导致极度疼痛，呼吸困难，肾衰竭甚至中风。

       在早期的人类社会，患有镰状细胞贫血的孩子活不过5岁。然而，携带1个镰状细胞基因拷贝突变因为对抗疟疾，得到广泛的遗传。

       经过250代人到了今天，镰状细胞突变已经遗传到上百万人身上。大多数携带者都生活在非洲，欧洲，中东和印度也有分布。这些携带者每年会生出30万患有镰状细胞贫血的后代。

       这项新的研究发现，对理解镰状细胞贫血疾病有很大帮助。通过理解镰状细胞贫血的历史，有望改变这种疾病的治疗现状。英格兰Warwick大学的疟疾专家Penman博士认为：“镰状细胞是人类进化的一个罕见例子，我们对历史发生的事件以及原因有了深入了解。”

       接下来，研究者打算对该新研究中发现的不同遗传突变类型深入研究，这可能有助于解释为什么镰状细胞突在某些人身上会致命，而在另一些人中只有轻微的症状。可以预测哪些人会出现严重的症状，对改善患者的生活质量大有裨益。

       参考资料：

       [1] How One Child’s Sickle Cell Mutation Helped Protect the World From Malaria

       [2] Whole-Genome-Sequence-Based Haplotypes Reveal Single Origin of the Sickle Allele during the Holocene Wet Phase

点击下图，即刻登记观展！