过去，由于缺乏支持临床外推方法的依据，FDA通常会要求申请人开展一项或多项儿科临床研究来确证部分发作性癫痫（POS）治疗药物对于儿科患者的有效性。这些儿科临床试验一般都是基于体重和年龄来探索剂量，以达到与成人类似的有效血药浓度，或者通过儿科人群的安全性和耐受性数据来获得相关剂量信息。

       对于儿科患者采用传统的成人临床研究方式还是存在着诸多的不便和问题的，例如伦理挑战、操作困难，生长/发育差异等等。但儿童与成人相比，如果疾病进展、治疗反应以及暴露-反应关系是相似的，那么将成人用药数据外推到儿科患者是合理的。

       但幸运的是，对于POS这一在儿科患者中较常见的疾病，目前科学发现：

       成人和4岁及以上的儿科患者的POS的病理生理学是相似的。但不包括伴有癫痫性脑病（例如Lennox-Gastaut综合征）的POS儿科患者。

       4岁及以上儿科患者的POS治疗药物在临床上显示出的反应（减少发作频率）与成人的治疗反应类似。

       FDA对批准用于治疗POS的药物临床试验数据进行了系统和定量分析，结果显示成人和4岁及以上的儿科患者之间的暴露与反应（发作频率降低）关系相类似。

       上述三条要求全部满足，并且还对各种作用机制的药物进行了分析，FDA最终于2018年2月发布《Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: Full Extrapolation ofEfficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age and Older》行业指南，认可了批准上市的POS治疗药物的临床有效性可以从成人外推至4岁及以上的儿科患者。

       但我们也要清醒的认识到以下三点，也就是指南应用的限制边界：

       适应症明确限定为儿科患者的POS，不包括其他的癫痫发作类型。

       适用人群针对的是4岁及以上儿科患者，不包括4岁以下儿科患者。

       外推只是针对有效性方面，不包括安全性方面。

       FDA不但认可了此类药物有效性的外推，还提供了相关的开发建议

       1. 处方开发建议

       儿科POS治疗药物的处方开发与一般儿科药物的开发要求基本相同，例如要考虑给药途径的可行性、药物的安全性和口味等。申请人应基于儿童年龄、体型和生理状况来开发最合适的儿科药物。

       2. 临床开发建议

       对于外推方法在临床研究中的应用，FDA还提出了几条颇有价值的研究建议，可供我们参考和实践应用：

       在药代动力学和耐受性研究中，应获取4至16岁患者使用单剂量和/或多剂量受试药物后的活性成分/代谢产物的血药浓度数据。但要注意两点，首先是应适当分布各年龄段的儿科患者，其次是应设计涵盖成人有效血药浓度的一系列剂量来考察儿童患者的耐受性。

       应仔细规划样本量和采样方案，以确保精确的描述药代动力学特征。该研究的药代动力学数据将应用于确定儿科患者的用药剂量和方案，以提供类似于在POS成人患者中的有效药物暴露量。

       安全数据一般不能从成年人外推至儿童。因此，申请人应进行相关临床研究，以充分考察4岁及以上儿科患者使用该受试药物的安全性情况。通常至少应有100名儿科患者接受受试药物至少6个月。安全性研究中的剂量水平应等于或高于确定的儿科人群有效剂量。如果临床研究中发生了严重的不良事件，就应对药物及其主要活性代谢产物的血药浓度进行量化。

       综上，鉴于我国目前存在的儿童用药短缺的现状，频发鼓励开发儿童药物的利好政策，其中就包括在2017年5月发布的《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》正式稿。该指导原则为一般性原则，其中也指出临床外推方法需要满足多方面条件。这就需要药物开发者需要根据所开发药物的特点，尤其是适应症方面，进行具体问题具体分析。临床外推不代表着豁免，我们还因该基于科学的认知和分析来判断外推的可行性，而不仅仅是对指导原则内容的断章取义。另外本次发布的FDA指南中的建议，特别是临床开发建议，也可以让我们融会贯通的应用于其他药物的临床外推研究中。

       参考文献

       1. FDA. Guidance for Industry. Drugs for Treatment of Partial Onset Seizures: FullExtrapolation of Efficacy from Adults to Pediatric Patients 4 Years of Age andOlder. 2018.2

       2. CFDA. 成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则（2017）

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