银屑病（Psoriasis）是一种常见的通常伴有角化细胞异常增殖等特征的鳞屑丘疹性皮肤病。该病在世界范围内的发病率为0.1%~3%，不同国家的发病率相差较大，欧美国家的该病发病率为2%~3%，我国银屑病发病率相对较低，为0.4%左右。银屑病研究早期传统药物靶点主要集中于表皮增生与炎症。而近年来，银屑病的新药研发主要集中于四大类靶点：肿瘤坏死因子（TNFα），磷酸二酯酶4（PDE4），Janus激酶（JAK）和白介素及其受体（IL/ILR）。本文拟对以白介素家族为药靶的银屑病药物进行研究。

       图1 Th17细胞的IL-23/IL-17/IL-22信号通路在银屑病发病过程中的作用机制

       2006年前后，Zheng[1],Iwakura[2]等人逐渐发现了IL-12与IL-23在银屑病发病中的作用，此后的一系列研究逐渐将白介素家族与银屑病病理间千丝万缕的联系描述清楚。一般来说，患病部位在经过外源创伤或感染后，树突状细胞与巨噬细胞会产生IL-23、TNFa、IL-6、TGF-β等细胞因子，这些细胞因子会激活Th17细胞。Th17细胞属于CD4+类型的细胞，激活后的Th17细胞会产生IL-17、IL-22，同时单核细胞会产生IL-19、IL-20、IL-24，从而促使银屑病前皮肤转变为银屑病斑块。具体来说，病变过程包括组织血管生成反应、嗜中性粒细胞募集、角质形成细胞产生的促炎细胞因子释放和趋化因子促使病变皮肤内产生炎症恶性循环[3]。在银屑病药物研发过程中，越来越多的人认识到 Th17信号轴的重要性，以该信号通路上的因子为靶点设计的抗体类药物或抑制剂类药物也相继面世。

       在针对于IL-23的靶向药物中，强生公司的药物Ustekinumab早在2009年就于北美，欧洲等地获得了使用许可，这也是第一个由FDA批准用于银屑病治疗的Anti-IL12/IL23单抗，是IL-23靶向药物中的大哥。该药可同时结合IL-23与IL-12的P40亚基，从而抑制这些细胞因子与其细胞表面受体的相互作用[5]。Ustekinumab通过皮下注射给药，于第0周和第4周给药，之后每12周给药1次。在编号NCT00267969与NCT00307437的两项平行双盲安慰剂对照的临床试验中，给药12周后，45 mg给药剂量下PASI 75值为66.7~67.1%，而90mg给药剂量下PASI 75值为66.4~75.7%[4][5]。另一项研究则分别在第0、4、12周给予患者不同剂量的Ustekinumab，且各组均表现出了比TNFa 单抗类药物Etanercept每两周1次给药的治疗方法更好的疗效[6]。而在较新的药物中，来自Janssen公司的Guselkumab最为出彩，该药为靶向IL-23的P19亚基的IgG1λ型药物。在一项随机双盲镇静剂对照的Ⅱ期临床试验中，Guselkumab组患者在用药16周后具有显著的斑块清除率[7]。该药于2017年7月获得皮下注射的临床许可，用于治疗重度斑块型银屑病。在第十六届欧洲性病与皮肤病大会上，强生展示出的Ⅲ期临床数据显示，在给予Guselkumab注射治疗16周之后，银屑病几乎被完全治愈，即展示出了90%的PASI（PASI 90）[8]。另外ABT874，MK-3222，BI655066等药物也都进入了Ⅲ期临床试验阶段。

       与此同时，另一大类药物即靶向IL-17的药物也正如雨后春笋般不断涌现。诺华公司的Secukinumab为完全靶向IL-17A的IgG1k型单抗。2015年，Secukinumab被美国和欧洲批准为治疗中重度斑块型银屑病的一线药物。在两项针对重度斑块型银屑病的双盲12周Ⅲ期临床试验中，Secukinumab在150mg和300mg的给药剂量下可分别达到67.0~71.6%和77.1~81.6%的PASI75的治疗效果，显著优于使用Etanercept每两周1次给药50mg的治疗方法。在编号为NCT01555125的研究中，进行了平行双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，12周时150mg和300mg给药组则分别达到了69.5%和75.9%的PASI 75的治疗效果[10]。

       据诺华2017年财报，Secukinumab的全年销售额为21亿美元，甚至超过了某些老牌银屑病治疗药物。同时，Secukinumab也展现出了更为广泛的治疗适应症，如中轴型脊柱关节炎、僵直性脊柱炎等。另外Eli Lily公司的药物Ixekizumab同样呈现蒸蒸日上之势。该药为IgG4型单抗，由两个相同的轻链多肽组成。已见诸报道的双盲Ⅲ期临床试验显示，每4周接受80mg给药剂量的患者，12周后的PASI75可达到77.5-89.7%[11]。该药于2016年在美国、欧洲、日本都已批准上市。此外，还有靶向IL-17受体的单抗类药物AstraZeneca，但该药目前还只在日本批准上市。

       从几种已经上市的白介素单抗类药物的销售额来看，其都呈现出非常强劲的上升趋势，尤以Secukinumab上升最快。究其原因，与国际市场对银屑病药物的强烈需求和其他传统药物的疗效不尽如人意都有关系。目前银屑病类药物仍然被TNFa单抗如Etanercept统治，然而有40%的患者对TNFa单抗或阻断剂类药物反应不足或无反应。以白介素为靶点的单抗类药物在临床试验中表现出了更好的疗效，将来很有可能撼动TNFa阻断剂药物的地位。

       综上所述， IL-23 /Th17（IL-17）信号传导途径在银屑病的发病机理中起着核心作用，已面市或正在进行临床试验的单抗类药物都展现出了很好的治疗前景，且很多药物的疗效比传统药物如Etanercept等更为显著。阻断IL-17、IL-23的生物制剂是治疗银屑病的高效且安全的治疗选择，将在未来银屑病制药市场上继续高歌猛进。

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