口服但不吸收抗生素艰难梭菌感染的克星

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来源：CPhI制药在线

2018-05-07

非达霉素的作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA 聚合酶而产生迅速的抗杆菌作用，治疗艰难梭菌感染优于现有所有药物。同时，有研究发现非达霉素还可用于治疗胃肠癌，具有非常广阔的前景。

非达霉素

非达霉素（Fidaxomicin)是一种由放线菌属指孢囊菌发酵产生的一种18元环大环内酯类抗生素，又叫非达米星、台勾霉素 B等，其于2011年5月27日获美国FDA批准，用于治疗难辨梭菌(clostridium difficile）相关性腹泻的抗生素。非达霉素的作用机理新颖，主要是通过抑制细菌的RNA 聚合酶而产生迅速的抗杆菌作用，治疗艰难梭菌感染优于现有所有药物。同时，有研究发现非达霉素还可用于治疗胃肠癌，具有非常广阔的前景。

非达霉素为放线菌属桔橙指孢囊菌的发酵产物，用于治疗艰难梭状芽孢杆菌引起的感染，但是其用途仅限口服给药，一次200mg，一日2次，连服10日，不能注射用药。并且，非达霉素口服后全身吸收量极少，故对全身性感染无效。因非达霉素及其主要代谢物(OP-1118)的主要代谢途径不是经肝脏代谢，故肝损害患者不影响其消除。非达霉素疗效与给药量相关，其抗生素后效应可持续6-10h。但是，未确诊或非高度疑似的艰难梭状芽孢杆菌感染患者，如用药无效可增加产生耐药菌风险。

自1978年艰难梭菌被确定为人类腹泻病的病因以来，艰难梭菌感染已成为美国报道最多的院内病原体，并且它的发病率和严重程度都在增加，艰难梭菌感染可使住院费用增加4倍，同时伴有高死亡率。艰难梭菌感染患者通常表现为腹泻、腹痛、白细胞增多、近期使用抗生素无效等情形，其他常见症状包括发烧、腹部压痛和腹胀，患者十分痛苦。一旦确诊为艰难梭菌感染，通常治疗方法为使用抗微生物剂或口服万古霉素或使用非达霉素。就药理作用机制而言，非达霉素可通过抑制RNA聚合酶而抑制RNA的合成，从而对艰难梭状芽孢杆菌产生抗菌作用。非达霉素口服后吸收量极少，主要存在于胃肠道中。非达霉素主要通过异丁酯水解作用转化为具有生物学活性的代谢物OP-1118，此过程不依赖肝脏的CYP酶，其原型和代谢物主要随粪便排泄。

历史上新抗生素化合物的发现往往依赖于运气和研究者长期努力不懈的坚持。非达霉素的研发历史就是其中一个十分具有代表性的例子。非大霉素最初发现于上世纪80年代，研究者通过微生物产物分离的方法，在自然界中发现在桔橙指孢囊菌的产物中发现了一种具有抗生素活性的化合物。这种活性化合物可以抑制其它细菌的活性，对自身的菌种的生长有利。经过分类发现，该化合物属于一种18元的大环内酯，雅培公司于1986年提交美国临时专利申请。但是，尽管在动物实验中发现非达霉素可以定向治疗C.difficile-诱导的结肠炎，但是由于非达霉素治疗范围有限，口服不能吸收，仅限肠道外用等特性，限制了其推广应用。另外，其临床试验难，制药公司很难找到足够数量的受试者参加罕见病菌感染的临床试验。

综上所述，非达霉素是当前治疗艰难梭菌感染的药物，其至今仍旧没有发现对其耐药的细菌。而这也是一个十分显著的治疗优势，尤其是在超级细菌爆发的时代，可以作为肠道抗生素的最后一道屏障。先前的临床指南建议甲硝唑和万古霉素作为艰难梭菌感染的一线治疗方案，但是最新的临床试验证明非达霉素的疗效不劣于万古霉素；并且，在治愈后28天内其预防感染复发效果优于万古霉素。尽管其成本较高，但前景也十分广阔。

参考资料：

1. Spiceland, C.M., S. Khanna, and D.S. Pardi, Outcomes with Fidaxomicin Therapy in Clostridium difficile Infection. Journal of Clinical Gastroenterology, 2018. 52(2): p. 151-154.

2. McAlpine, J.B., The ups and downs of drug discovery: The early history of Fidaxomicin. Journal of Antibiotics, 2017. 70(5): p. 492-494.

3. Shah, D.N., et al., A multi-center study of fidaxomicin use for Clostridium difficile infection. SpringerPlus, 2016. 5(1).

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